阿帕替尼联合吉非替尼方案治疗驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果

韩翠云 张士秀 洪秀

安徽省芜湖市第五人民医院肿瘤内科，安徽芜湖 241000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发病率、死亡率高[1-4]，多数患者发现时已发展至晚期。部分晚期NSCLC 患者驱动基因突变，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是晚期NSCLC 重要驱动基因之一，EGFR 突变率可达50%以上，克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog，KRAS）突变可达20%以上[5-6]。近几年驱动基因的靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点[7-9]，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗肺癌使患者获取生存受益[10]。阿帕替尼是一种小分子多靶点的TKI药品，可抑制肿瘤血管形成[11]。但是关于阿帕替尼、吉非替尼片联合方案治疗驱动基因阳性晚期NSCLC 的效果尚未完全清楚，仍需挖掘。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年12 月至2019 年12 月安徽省芜湖市第五人民医院收治的102 例驱动基因阳性晚期NSCLC 患者为研究对象。纳入标准：①EGFR 阳性、TKI突变晚期NSCLC[12]；②年龄＞18 岁；③预计生存期＞3 个月；④TNM 分期为Ⅳ期且病灶可测量；⑤卡氏功能状态评分[13]＞60 分；⑥签署研究知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤、血液系统疾病、局部感染或全身感染；②合并免疫功能缺陷、不可控内科疾病；③合并其他抗肿瘤药物治疗、药物过敏；④合并精神系统疾病、妊娠、哺乳。剔除标准：①治疗中死亡；②失访；③未完成治疗。

按照随机数字表法分为对照组、研究组，两组各51 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组给予卡铂（齐鲁制药有限公司，生产批号：9J0124B01）、培美曲塞（齐鲁制药有限公司，生产批号：9K0074B05）、吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，生产批号：DCED9196）治疗，化疗前根据个体情况进行利尿、保肝等常规治疗，第1 天将培美曲塞500 mg/m2溶于200 ml 生理盐水，混匀后静脉滴注，第2～3 天将卡铂（AUC=5）溶于500 ml 葡萄糖注射液，混匀后遮光静脉滴注，28 d 为1 个疗程；口服吉非替尼250 mg/次，1 次/d，28 d 为1 个疗程。研究组在对照组的基础上另口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份公司，生产批号：190723KF），起始剂量为250 mg/次，14 d 内增至850 mg/次，1 次/d。持续治疗4 个疗程后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 抗肿瘤疗效 参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准1.1 版[14]，包括完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stability disease，SD）、疾病进展（progression disease，PD）。临床控制率＝（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，客观缓解率＝（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物 患者治疗前后分别空腹抽取静脉血，用MPI-A 型多功能化学发光分析仪（化学发光免疫法）测定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原（CYFRA21-1）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）含量。

1.3.3 药物安全性 参照美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性不良反应及分级标准[15]，记录服药期间高血压、蛋白尿、骨髓抑制、手足综合征的发生情况。

1.3.4 生存率 自患者治疗后随访12 个月，每个月电话或门诊随访1 次，出现NSCLC 癌因死亡则随访终止，计算总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组抗肿瘤疗效比较

研究组临床控制率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；两组客观缓解率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组抗肿瘤疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物比较

治疗后，两组CEA、CYFRA21-1、CA125 水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（）

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原125

2.3 两组不良反应发生情况

研究组高血压、蛋白尿总发生率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；两组骨髓抑制、手足综合征总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况[例（%）]

2.4 两组生存率比较

两组均无失访患者；研究组总生存率为68.63%（35/51），高于对照组的49.02%（25/51），差异有统计学意义（χ2=4.048，P=0.044）。

3 讨论

NSCLC 与吸烟、环境污染等有关[16-17]，可诱发淋巴结、脑等严重病变。目前尚无治疗驱动基因阳性晚期NSCLC 的统一方法，基础化疗为常用手段，但患者耐受性差，故探讨治疗驱动基因阳性晚期NSCLC 方案意义重大。

本研究发现阿帕替尼、吉非替尼片联合方案用于驱动基因阳性晚期NSCLC 可增强抗肿瘤疗效，延长近期生存率。虽然甲磺酸阿帕替尼增加了高血压、蛋白尿的毒副作用，但不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，对症治疗后可缓解，且研究组临床控制率高于对照组，同时甲磺酸阿帕替尼受益效果可靠。吉非替尼是一种EGFRTKI 的分子靶向治疗药物，可抑制机体EGFR 细胞内段酪氨酸激活酶活性，阻断肿瘤增殖信号传递，抑制肿瘤细胞增殖、中性成纤维细胞生长因子分泌，抑制肿瘤血管生成，达到阻碍实体瘤生长、转移的效果[18-22]。恶性肿瘤细胞的生长、侵袭均依赖于新生肿瘤血管生成，抑制肿瘤血管形成可抑制肿瘤的增殖、分化[23-27]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体是肿瘤血管形成的重要信号通路，VEGF 可促进肿瘤细胞侵袭、存活，同时还可调动机体调节性T 细胞，抑制机体抗肿瘤免疫应答反应；VEGF 与VEGF 受体-2 结合可激活丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C 等多种途径信号通路，在细胞增殖、迁移、血管生成中发挥重要作用[28-29]。甲磺酸阿帕替尼与VEGF 受体-2 的三磷酸腺苷位点结合，抑制VEGF受体-2 酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤增殖信号传递，抑制肿瘤血管生成，加速肿瘤细胞凋亡。

综上，阿帕替尼、吉非替尼片联合方案治疗驱动基因阳性晚期NSCLC 可增强抗肿瘤效果，降低肿瘤标志物，延长近期生存率且安全性良好。