贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液meta 分析

王博 刘佳佳 万海玉 张小艳 郑绘霞

1.山西医科大学第一临床医学院，山西太原 030000；2.山西省中医院肿瘤科，山西太原 030000；3.山西医科大学第一医院病理科，山西太原 030000

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是肺癌最常见及不良影响最深远的并发症，在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者中，约15%的患者在诊断时便出现MPE，50%的患者最终会发展为MPE[1-2]。MPE 的发生通常表明晚期癌症预后不良。有研究表明，NSCLC 细胞可产生和分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth permeability factor，VEGF），可促进胸腔积液的生成集聚、促使生成血管内皮、并协助肿瘤转移，从而致使病症加重进展[3]。贝伐珠单抗是一种抗VEGFA 单克隆抗体，可抑制肿瘤血管生成，已广泛应用于肺腺癌[4]。此外贝伐单抗能与化疗药物协同作用，共同遏制胸腔积液的不断产生及集聚[5]，从而使贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注治疗成为日常医疗工作中管理MPE 的有效方案，因此本研究对该方案治疗MPE 的临床效果进行全面的系统评价，以便对该方案后续治疗应用及研究提供循证数据学的支撑。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准。①研究构架：设计符合临床随机对照法，文中提及“随机入组”；②研究对象：肺癌MPE。年龄、性别、地域、种族不限；③对照措施：单纯顺铂胸腔灌注；④干预措施：贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注；⑤研究结果评价指标：临床疗效。

排除标准。①摘要、会议论文、信件和数据错误及缺失的期刊文献；②一稿多发；③研究进展类、病例分享类、会议指南类、基础研究类；④原始数据或资料数据不全或不符；⑤非完全随机对照试验研究；⑥无研究结果评价指标；⑦回顾性研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、万方、重庆维普、中国生物医学文献服务系统及PubMed、Embase、Central、Medline。检索起止日期：数据库始建至2021 年8 月。以“肺癌”“肺恶性肿瘤”，“胸腔积液”“恶性胸水”，“贝伐珠单抗”“安维汀”三方面的随机对照试验为中文检索词；以“lung cancer”“lung neoplasm”“Malignant Pleural Effusion”“bevacizumab”“avastin”为英文检索词进行检索。

1.3 质量评价

遵循Cochrane Review Handbook 5.0 标准，由两名系统评价员评价纳入文献报告质量。如若意见相左，再提请第三名评价员参与质量评估的相关讨论协商，最终达成一致意见。

1.4 统计学方法

资料数据的归纳总结、meta 分析拟用RevMan 5.3 软件进行。选用I2定量分析检验纳入文献之间有无异质性，将P ＜0.1 设为检验标准，若如P ＜0.1、I2＜50%，即表明所纳文献间异质性较小，应选用固定效应模型，相反则拟用随机效应模型；采用比值比（odds ratio，OR）分析疗效指标，并标示95%的可信区间（confidence interval，CI）。拟用“倒漏斗”图分析多篇文献间有无发表偏倚。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

本研究初检共得到460 篇文献，经过多次筛选后，共纳入17 篇文献[6-22]。见图1。共纳入1028 例患者，其中试验组入组517 例，对照组入组511 例。基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价

本研究最终纳入17 篇[6-22]文献，遵循Cochrane Review Handbook 5.0 标准，评价纳入文献报告质量。其质量评价情况见图2～3。

图2 文献质量评价

2.3 mate 分析结果

2.3.1 临床疗效

本研究所纳入的17 篇[6-22]临床研究文献均报道了贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注的医治效果且疗效评价均参照实体瘤评价标准进行，总样本量为1028 例，其中试验组入组517 例，对照组入组511 例。经由异质性分析，17 篇[6-22]临床研究文献的数据结果间不存在异质性（P=1.00，I2=0%），故数据分析拟用固定效应模型。meta 分析结果显示，试验组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（OR=4.02，95%CI：2.97～5.43，P ＜0.000 01）。见图4。“倒漏斗”图分析最终纳入的17 篇[6-22]临床研究文献。结果显示对称性较好，各临床研究文献间发表性偏倚较小。见图5。

图3 文献质量评价

图4 临床疗效

2.3.2 胸腔积液中VEGF 表达水平

本研究纳入的17 篇[6-22]文献中有9 篇[7,9-10,14-15,17,19-20,22]文献对治疗前后胸腔积液中VEGF 的表达水平进行比较，经由异质性分析，9 篇文献相关数据间有异质性（P ＜0.01，I2=99%），故数据分析使用随机效应模型。meta 分析结果显示，试验组胸腔积液中VEGF 水平优于对照组，差异有统计学意义（MD=53.24，95%CI：-55.46～-51.03，P ＜0.000 01）。见图6。

图6 内皮生长因子表达水平

2.3.3 血清癌胚抗原水平

本研究纳入的17 篇文献中有3 篇[7,10,20]文献对治疗前后血清癌胚抗原水平进行比较，经由异质性分析，3 篇文献相关数据间有异质性（P=0.06，I2=99%），故拟用随机效应模型。meta 分析结果显示，两组血清癌胚抗原比较，差异无统计学意义（MD=7.93，95%CI：-16.34～0.48，P=0.06）。见图7。

图7 血清癌胚抗原水平

2.3.4 总不良反应发生率

本研究纳入的17 篇文献中有7 篇[7-9,11,13,15,17]文献，对比分析了用药后总不良反应，经由异质性分析，7 篇文献相关数据间不存在异质性（P=0.69，I2=0%），故拟用固定效应模型。meta 分析结果显示，两组总体不良反应率比较，差异无统计学意义（OR=0.72，95%CI：0.45～1.17，P=0.18）。见图8。

图8 总不良反应发生率

2.3.4.1 消化道不良反应 本研究纳入的17 篇[6-22]文献中有9 篇[6-9,11,13,15-17]文献对治疗后消化道不良反应进行比较，经由异质性分析，9 篇文献的相关数据结果间不存在异质性（P=0.78，I2=0%），故拟用固定效应模型。meta 分析结果显示，对照组消化道不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.64，95%CI：0.43～0.96，P=0.03）。见图9。

图9 消化道不良反应

2.3.4.2 骨髓抑制 本研究纳入的17 篇[6-22]文献中有10 篇[6-9,11-13,15-16,20]文献对治疗后骨髓抑制情况进行比较，经由异质性分析，10 篇文献的相关数据结果间无异质性（P=0.99，I2=0%），故拟用固定效应模型。meta 分析结果显示，两组骨髓抑制比较，差异无统计学意义（OR=0.88，95%CI：0.56～1.38，P=0.57）。见图10。

图10 骨髓抑制

2.3.4.3 肝肾功能损伤 本研究纳入的17 篇[6-22]文献中有4 篇[6,12,16,20]文献对治疗后肝肾功能损伤情况进行比较，经由异质性分析，4 篇文献的相关数据结果间无异质性（P=0.61，I2=0%），故拟用固定效应模型。meta 分析结果显示，两组肝肾功能损伤比较，差异无统计学意义（OR=1.44，95%CI：0.76～2.73，P=0.27）。见图11。

图11 肝肾功能损伤

3 讨论

肺癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一[23]，早期病情病症多隐匿，仅有咳嗽、胸部不适等表现，较易被患者忽视或处理不当，因此一旦确诊通常处于中晚期[24]。此时，肺癌的治疗难度大大增加，预后极差[25]。而针对肿瘤患者5 年生存率的相关数据分析表明，肺癌患者远低于各类肿瘤患者，仅有5%～10%[26]。作为与晚期肺癌紧密相关的临床表现，MPE 的产生与血清或血浆中高水平的VEGF 有关[27-29]。VEGF 在MPE 生成集聚中发挥着举足轻重的作用[30]。作为内皮生长因子家族成员之一，VEGF 不仅最为重要，且同时是增加血管通透性和触发内皮细胞迁移的有效刺激因子[31-32]。而贝伐珠单抗与VEGFA 结合后，可直接施效于血管内皮细胞，从而影响其分裂增殖、成熟分化、迁移定居，减弱VEGFA 依赖性肿瘤血管形成，使肿瘤血管正常化，在促使肺癌细胞凋亡的同时，亦可促血管内皮细胞凋亡，从而使得与VEGF 相关的新生血管生成受阻[33]。而可发挥硬化胸膜、减低积液渗出之效的顺铂，由于上述优势成为临床胸腔灌注的常用抗肿瘤药物；故胸腔灌注顺铂的同时加用贝伐珠单抗，可明显提升胸腔内药物浓度以便直接施效于胸膜及胸腔积液，杀伤肿瘤细胞，从而使得胸腔内VEGF 的含量显著下降[34]。

总之，贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注在改善患者胸闷、气短等临床症状及胸水VEGF 等方面效果理想。目前临床，对于其胸腔灌注的临床疗效及不良反应尚未明确，且由于之前的研究，在不同程度上都存在研究对象基数偏小、研究设计及内容的欠合理/不全面等诸多不足，使得难以明确评价贝伐珠单抗联合顺铂治疗MPE 的临床效果。

因此，本研究采用循证医学方法探讨贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注医治MPE 的临床效果，比较两种治疗方案，发现顺铂加用贝伐珠单抗的治疗效果更优。本研究通过综合分析多篇文献、研究样本量的充分丰富，更为准确无误、简明高效地从多个维度探究辨析此方案胸腔灌注医治MPE 的疗效；也更为中立、客观地评价了行该方案灌注医治的可行性、实时性以及精准高效性。但本研究同样也存在欠缺之处。首先，虽然进行了中英文检索，但由于检索出英文相关研究文献较少，且部分存在不符合纳排标准或与中文文献重复的问题，在综合分析重复文献后，发现中文较同篇英文文献数据更为完整，故最终纳入的临床研究文献均为中文文献，致使综合分析在一定程度上欠缺全面性；且纳入文献普遍存在试验研究所用的方法学质量较低，分配隐藏方案及盲法未提及等不足。故本研究仅初步探讨辨析了贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌MPE，亟待更大量更深入更全面的大样本量的大数据，及多部门、多中心、多联动的相关研究的开展。