经颅磁刺激联合氟西汀治疗卒中后抑郁的临床效果

孙蓉 杜晓霞 肖琳 宋明洁 何静杰

中国康复研究中心北京博爱医院神经康复科，北京 100068

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）指与卒中事件相关、临床表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征[1]，是阻碍卒中患者康复的重要因素。目前PSD 的药物疗法应用最广泛[2]，氟西汀能够改善卒中后抑郁状态[3-4]，但起效较慢，不良反应较多。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对抑郁症有一定疗效[5-6]，但针对PSD 的治疗模式，联合药物治疗的有效性和持续性方面，尚无定论。因此，本研究旨在观察经颅磁刺激模式联合氟西汀治疗PSD 的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取中国康复研究中心北京博爱医院2020 年1 月至2021 年11 月收治的PSD 患者60 例。按照随机数字表法分为低频治疗组、高频治疗组、对照组，每组各20 例。其中，低频治疗组男11 例，女9 例，年龄（53.60±10.00）岁；高频治疗组男12 例，女8 例，年龄（51.35±9.55）岁；对照组男12 例，女8 例，年龄（52.20±10.85）岁。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（批号：2020-128-1）。

纳入标准：①符合脑卒中诊断标准[7]，并经头CT或MRI 证实；②符合PSD 的诊断标准[8]；③卒中发病＞1 个月，为首次发病或既往发病后无明显后遗症；④愿意配合本研究，并签署知情同意书。排除标准：①患有严重心脑血管、肺、肝、肾等躯体疾病；②重度痴呆、失语、意识障碍、耳聋等影响抑郁情绪表达；③器质性精神障碍或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。

1.2 治疗方法

1.2.1 药物治疗和康复治疗 三组均给予氟西汀（商品名：诺誉，山西仟源医药集团，规格：20 mg/粒，28 片/盒），用法：20 mg/d，晨起顿服，连续28 d。所有受试者均接受脑卒中及其他躯体疾病的常规药物治疗及康复治疗。常规药物治疗包括调控血压、血脂、血糖、抗血小板聚集、改善脑循环等。康复治疗由取得专业资格证书的康复治疗师给予肢体综合训练，1 次/d，每次1 h，每周5 d，为期28 d。

1.2.2 rTMS 治疗 所有患者自入组开始接受经颅磁刺激治疗，应用DANTEC 公司MagⅡ型磁刺激仪（最大输出强度2.2T）和蝶形线圈（直径70 mm）。治疗时环境安静，由专业康复技师陪同，嘱咐患者放松，取坐位，去除身上金属物品，线圈中心放在国际脑电图10～20 系统Cz 部位并与头皮相切，线圈柄朝后。低频磁刺激组：刺激频率1 Hz，刺激部位为右侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）区。高频磁刺激组：刺激频率5 Hz，刺激部位为左侧DLPFC区。对照组：不接通电源，随机选择刺激位置。每次刺激持续时间10 s，间隔20 s，每次治疗刺激20 次，每次间隔1 min。每周5 次治疗，疗程为14 d。

1.3 观察指标

由神经内科医师于治疗前和治疗第7、14、28 天进行汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[9]评定，治疗前和治疗第28 天进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NHISS）[10]、改 良Barthel 指 数（modified Barthel index，MBI）[11]、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[12]评定。

1.3.1 HAMD 采用HAMD 主要对焦虑/躯体化、体重、认识障碍、阻滞、睡眠障碍、绝望感、日夜变化7 类因子进行评估。0～6 分为无抑郁；7～17 分为轻度抑郁；18～24 分为中度抑郁；＞24 分为重度抑郁。

1.3.2 NIHSS 采用NIHSS 评估神经功能缺损，包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症。0～1 分为正常；2～4 分为轻度缺损；5～15 分为中度缺损；16～20 分为中重度缺损；＞20 分为重度缺损。

1.3.3 MBI 采用MBI 评估日常生活活动能力（activities of daily living，ADL），包括大便、小便、修饰、用厕、吃饭、移动、活动、穿衣、上楼梯、洗澡。≥60 分为生活基本自理；41～59 分为中度功能障碍；21～40 分为重度功能障碍；≤20 分为ADL 完全依赖。

1.3.4 MMSE 采用MMSE 评估认知功能，得分越高提示认知水平越高。文盲＜17 分，小学学历＜20 分，中学学历＜22 分，大学学历＜24 分存在认知功能损害。

1.3.5 不良反应 记录患者在治疗过程中发生的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验或方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不同时间点比较采用重复测量方差分析。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组不同时间点HAMD 评分比较

整体分析显示，三组HAMD 评分时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。进一步两两比较，组内比较：低、高频治疗组在治疗第7、14、28 天的HAMD 评分低于同组治疗前，对照组治疗第14、28 天HAMD 评分低于同组治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05）。组间比较：治疗前，各组HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，低、高频治疗组HAMD 评分低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 三组不同时间点HAMD 评分比较（分，）

表1 三组不同时间点HAMD 评分比较（分，）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组同期比较，bP ＜0.05。HAMD：汉密尔顿抑郁量表

2.2 三组治疗前后NHISS、MBI、MMSE 评分比较

三组治疗前NHISS、MBI、MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗第28 天，三组NHISS评分低于治疗前，MBI、MMSE 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05）。治疗第28 天，三组NHISS、MBI 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。其中，低、高频治疗组NHISS 评分低于对照组，MBI 评分高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。治疗第28 天，三组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 三组治疗前后NHISS、MBI、MMSE 评分比较（分）

2.3 不良反应

对照组和低频治疗组在整个治疗过程中未出现不良反应，高频治疗组有3 例患者治疗后出现轻中度短暂性头痛，休息后自行缓解，且能完成治疗；未出现癫痫、躁狂发作等严重不良反应。

3 讨论

PSD 是脑卒中后最常见的神经精神并发症之一，约1/3 的卒中患者会发生PSD，可以发生在急性期及康复期的任何阶段[13]。目前发病机制不清[14]，可能与神经递质[15]、卒中部位[16]、社会心理学机制[17]等因素有关。由于PSD 的高发病率、致残率、病死率及漏诊率，因此有效治疗尤为重要。

研究显示，氟西汀能够提高卒中患者脑源性神经生长因子[2]，促进神经缺损恢复，改善卒中后抑郁状态[18-19]。rTMS 通过在线圈中接入脉冲电流产生脉冲磁场，影响远隔部位和局部神经细胞兴奋，调节大脑皮质功能，为PSD 的非药物治疗带来了新的思路[20]。本研究显示，rTMS 联合氟西汀及氟西汀治疗均能改善PSD 患者的抑郁情绪，但联合治疗起效更快、效果更好，且在磁刺激停止14 d 后，疗效仍可持续。进一步比较发现联合治疗在神经功能缺损和ADL 方面的效果更显著，这可能由于联合治疗能够更早更好地改善患者情绪，从而提高康复治疗的配合程度和疗效。rTMS治疗PSD 的机制尚不清楚，可能与调节神经递质、影响神经传导通路等有关[21-22]，将来研究可进一步探讨。

研究发现，不同的rTMS 刺激部位、频率、数量及时间等对PSD 的疗效有着重要的影响[23-26]，因此选择合理的参数是提高疗效的必要途径。本研究比较了1 Hz低频rTMS 刺激右侧DLPFC 区，5HZ 高频rTMS 刺激左侧DLPFC 区的两种模式，发现其在PSD 患者的情绪改善、神经功能缺损、ADL 和认知水平方面的疗效相当。后期实验可调整刺激模式，增加疗程，扩大样本量，进一步观察临床效果。rTMS 在既往研究中未发现严重不良反应，这与本研究结果相符，提示联合治疗的安全性高，不良反应小。

综上所述，rTMS 联合氟西汀治疗在PSD 的情绪改善上起效快、效果好、疗效持续，不良反应小，并且可改善神经功能缺损、ADL 能力和认知水平，有望成为PSD的一种安全、有效的治疗方案。今后尚需要大样本、多中心、长时间的随机对照研究进一步验证，并探索其机制。