我院呼吸科铜绿假单胞菌耐药性变迁及抗菌药物合理性分析

武阿龙 黄健 徐丙发

安徽医科大学第三附属医院药学部，安徽合肥 230061

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是呼 吸科院内感染的重要条件致病菌，当机体免疫力降低或菌群紊乱时易导致感染[1-2]。近年来，由于抗菌药物的大量使用或不合理使用等导致细菌获得性耐药增加，使得抗感染治疗变得越来越棘手[3-4]。为进一步了解近年来呼吸科PA 耐药性情况，本研究对安徽医科大学第三附属医院（以下简称“我院”）呼吸科2013—2020 年PA 的检出情况及抗菌药物选用情况进行回顾性点评和总结，为临床抗PA 药物合理使用提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过检验科信息系统（laboratory information system，LIS）收集我院呼吸内科2013—2020 年住院患者送检的各类标本中分离培养的PA，抗菌药物敏感性参照美国临床实验室标准化研究协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2016 年版[5]的要求进行评判。

1.2 纳入及排除标准

2013—2020 年诊断为肺部感染、检出PA 且评判为致病菌的呼吸科住院患者；排除相同患者、相同部位的重复患者，通过医院管理信息系统（hospital information system，HIS）收集住院患者年龄、性别、科室、住院时间、出院诊断、ICU 入住情况及近期抗菌药物使用情况、各种侵入性操作、基础疾病和预后等临床资料。

1.3 研究方法

根据药敏结果将纳入患者分为耐碳青霉烯类PA（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA）组（31 例）和非耐碳青霉烯类PA（non-carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，NCRPA）组（127 例）。根据专家共识[6]，该院抗菌药物科学化管理（anti-microbial stewardship，AMS）小组制定《铜绿假单胞菌感染患者抗菌药物使用评价标准（2017）》，并对PA 感染患者抗菌药物使用情况进行点评。每例患者分别由1 名临床专家和1 名药学专家点评其抗菌药师使用合理性，如评价不一致则提交第3 名临床或药学专家再次点评，并以第3 次点评结果为准。

1.3 统计学方法

采用WHONET 软件进行病原菌汇总统计，采用SPSS 17.0 软件对所得数据进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2013—2020 年我院全院PA 及呼吸科耐药性变迁

全院及呼吸科PA 对常用抗革兰氏阴性菌（Gramnegative，G-）药物的耐药性均表现为先下降后上升的趋势，2015 年以前是逐年下降，2015 年后逐年升高，其中三、四代头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）、含酶抑制剂（哌拉西林他唑巴坦）、碳青霉烯类（亚胺培南）表现明显。阿米卡星变化幅度较小，而左氧氟沙星变化幅度较大；2018 年以后，PA 对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐药率上升更显著（图1～2）。与全院比较，呼吸科PA 对碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药率较高，对三、四代头孢菌素、含酶抑制剂耐药率稍低（图3）。

图1 2013—2020 年全院PA 对主要抗菌药物耐药率的变化趋势

图2 2013—2020 年呼吸科PA 对主要抗菌药物耐药率变化趋势

图3 我院和呼吸科PA 对主要抗菌药物耐药率比较（%）

2.2 抗菌药物选择合理性分析

共纳入158 例PA 感染的呼吸科住院患者。CRPA 组死亡率高于NCRPA 组，抗菌药物选择的合理率低于NCRPA 组，差异有统计学意义（P ＜0.05 或P <0.01）。见表1。

表1 两组PA 患者抗菌药物选择及转归情况比较[例（%）]

2.2.1 NCRPA 组抗菌药物的选择 NCRPA 组的127 例患者有83 例单用抗菌药物，其中73 例选择的是含酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类，有8 例选择的是对PA 疗效较差的二、三代头孢菌素；44 例联用抗菌药物中，有大部分是采用含酶抑制剂+左氧氟沙星，有3 例是头孢菌素+阿奇霉素，1 例为阿莫西林克拉维酸钾+阿奇霉素（表2）。根据评判标准，共12 例患者（占比为9.45%）被评为抗菌药物选择不合理，这些患者选择的是对PA 疗效较差二代头孢菌素（头孢替安、头孢孟多）、头霉素（头孢西丁）、三代头孢菌素（头孢甲肟、头孢噻肟等）、阿莫西林克拉维酸钾等；虽然其中4 例患者联合使用抗菌药物，但联用的是对PA 不敏感的阿奇霉素。

表2 碳青霉烯类敏感PA 患者抗菌药物选择（例）

2.2.2 CRPA 组抗菌药物的选择 31 例患者中，有19 例患者采用单一抗菌药物，以含酶抑制剂、碳青霉烯类为主（各11 例、6 例），选择左氧氟沙星和头孢唑肟的各1 例。12 例联用的患者以联用氟喹诺酮类的较多（5 例），联用阿奇霉素的3 例，联用阿米卡星的2 例、联用米诺环素和替加环素各1 例（表3）。根据评判标准，共有22 例患者被评为选择抗菌药物不合理（占比为70.97%），其中有19 例未能根据药敏结果选择抗菌药物联用，有3 例联用选择的是对PA 不敏感的阿奇霉素。

表3 耐碳青霉烯类PA 患者抗菌药物选择（例）

3 讨论

PA 是院内感染常见的一种条件致病菌，而呼吸科患者多为老年人，伴有基础疾病，且病情较重，侵入性操作较多，同时多次使用广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等，导致机体免疫力低下或机体菌群失调，易引起继发PA 感染，甚至院内暴发流行[7-8]。本研究发现，2013—2020 年PA 对主要抗G-菌药物的耐药率维持在较低水平，特别是对亚胺培南耐药率低于全国平均水平[9-12]，且呈现先降低后升高的过程，与全国情况类似[9-12]。这可能是因为2011—2015 年抗菌药物专项整治不断深入，抗菌药物使用日趋合理，导致耐药率逐渐下降[13]；2015 年以后抗菌药物使用趋于平稳，对耐药率影响的红利逐渐消失，而耐药率升高的天性逐渐显现出来，因此表现为耐药率逐年升高，特别是2018 年以后，PA 对三代头孢菌素、含酶抑制剂等耐药率进一步提高。因此，需要采取更精细化的管理手段，密切结合药敏结果选择抗菌药物，尽量兼顾有效控制PA 感染和抑制耐药性产生。

2015 年后，呼吸科PA 耐碳青霉烯类维持在高水平且高于全院水平，可能与呼吸科碳青霉烯类抗菌药较多应用有关。据文献报道，糖尿病基础疾病、皮肤黏膜屏障破坏、近期住院史、近期碳青霉烯类应用史等是CRPA 产生的高危因素[14-16]。因此，对于PA 感染患者要积极评价其出现耐碳青霉烯类的风险，如有上述高危因素，在治疗上应更积极，如采取抗菌药物联用或持续静脉滴注的形式，进一步强化治疗。近期有文献报道可以根据PA 的基因组序列来预测其耐药性，这种方法为合理选择抗菌药物提供了更客观的依据，具有广泛的应用前景[17-20]。

专家共识[21]推荐呼吸系统PA 感染采用含酶抑制剂、碳青霉烯类、抗PA 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）三类抗菌药物单用或多药联用，必要时还可以联用氨基糖苷类（阿米卡星等）。本研究中，碳青霉烯类敏感的PA 感染患者大部分选择的是含酶抑制剂或碳青霉烯类，但仍有部分患者选择的是对PA疗效较差的非推荐抗菌药物，如二代头孢菌素、头霉素（头孢西丁）、三代头孢菌素（头孢甲肟、头孢唑肟等）、阿莫西林克拉维酸钾等，导致治疗失败。因此，应强化抗菌药物专项培训，对有PA 感染危险因素或已感染PA 患者，尽量选择共识推荐的抗菌药物单用或联用。

本研究发现，70.97%的CRPA 感染患者抗菌药物使用不合理，与前面报道相当[22]。其中不合理性主要为抗菌药物应用不足，大部分采用含酶抑制剂、碳青霉烯类单用。而传统的酶抑制剂（舒巴坦等）对碳青霉烯酶无作用[23]，对已产生碳青霉烯酶的CRPA 疗效较差，因此单用含酶抑制剂是不合理的。此外，针对CRPA，多黏菌素和替加环素敏感性较高，同时碳青霉烯类在CRPA 严重感染时仍能发挥良好抗菌作用，含碳青霉烯类的联用方案疗效要优于单药或不含碳青霉烯类的联合方案[24-25]。如国内专家共识[6]推荐，最低抑菌浓度（MIC）≤8～16 mg/L 时，采用碳青霉烯类增量或延时输注的联合方案；MIC＞8～16 mg/L 时，采用非碳青霉烯类、以多黏菌素或替加环素为主的联用方案[26]，因此单用碳青霉烯类也是不合理的，有必要采取多药联合、增大剂量、延长输注时间等方式提高疗效。同时需要加强院感防控，监控抗菌药物使用和疗效评估等，降低院感发生率和病死率。

综上所述，2015 年后呼吸科PA 耐药率有逐年升高的趋势，关注具有PA 耐药高危因素的患者，根据药敏结果和耐药情况制订合适的抗感染方案，可进一步提高治愈率，并延缓耐药菌的产生，对PA 治疗大有裨益。