基于脂肪族羧酸13C NMR 的QSPR 模型的建立

张泽强, 满若琳, 陈冠凡

(湖南科技大学化学化工学院, 湖南湘潭,411201)

随着核磁共振技术的发展, 核磁谱图在化学领域的应用越来越广泛。它不仅可以提供关于有机化合物“骨架”的信息而且对反应机理的探讨、基团活性质点的研究也极为重要。同时, 研究化合物结构与其化学位移的关系对碳谱模拟和预测其化学位移具有重要意义, 它不仅有助于分子结构的解析, 而且能加深认识分子结构与性能间的关系。一般来说, 这些NMR 化学位移很大程度上取决于原子核的静电势能和原子核周围原子轨道的类型(即其杂化态)以及周围原子的干扰屏蔽效应, 因此, 定量类似参数成为此类研究的关键。

近年来, 李美萍[1]等对羰基化合物羰基碳原子NMR 的拟合运用了经验数学方法计算结构参数(极化效应参数和分子净电荷)。结果表明, 对于30 个酯的数据, 其相关系数为0.983 3; 对于20 个醛酮, 而相关系数为0.956 0; 对于5 个酸酐, 相关系数0.997 4, 该研究结果只对羰基碳原子进行结构参数拟合。易贵元[2-3]运用极化效应参数(PEI)和立体效应参数(SH、SO)对脂肪族醇, 醚的碳谱进行了拟合, 结果显示对于153 个脂肪族醚, 其参数与13C NMR 的相关系数为r=0.999 0; 对于147 个脂肪族醇, 其相关系数为0.998 1。Junes 等[4]应用新型半经验拓扑指数对不同极性固定相中的脂肪族醛酮进行QSRR 研究, 其回归结果相关参数为r=0.999 2。

通过研究发现,13C NMR 谱化学位移可以成功的作为分子描述符, 进行相关化合物的定量研究, 选择适当的统计方法和结构描述符对于预测13C NMR 和分子结构之间的关系是至关重要的。受到Amboni等人对饱和酯类化合物QSRR 保留关系建模的启发, 通过AIM 量化计算方法的半经验电拓扑指数和新型局部偶极参数对羧酸烷基和羰基碳原子NMR 进行拟合, 并与电负性参数、立体效应参数、分子距变矢量和极化效应参数四参数结果进行对比, 发现前者结果比后者的回归结果更理想。

1 计算原理

根据核磁共振谱的基本原理, 羰基碳的化学位移主要取决于碳的周围化学环境。自旋核在静磁场中自旋能级产生分裂, 共振时由能量较低的基态跃迁至能量较高的激发态, 其共振频率(即化学位移)的大小决定于屏蔽常数, 并且在13C NMR 谱中化学键限制外围电子在磁场作用下运动的局部顺磁屏蔽起主要作用。当羰基化合物中的羰基碳核产生自旋能级跃迁时, 羰基π电子在外磁场作用下产生环流, 也就产生一个感应磁场, 其化合物上的烷基会在电场作用下发生极化。因此, 本研究选取参数分别为基于碳原子电子密度和空间位阻的半经验电拓扑指数(ISET)和新构建的局部偶极参数(Aφ)。

2 计算方法

2.1 新型半经验电拓扑指数的建立

在QSAR/QSRR 研究中, 包含了大量的量子化学描述符和拓扑描述符[5], 其中Randic[6], Kier 和Hal[6-8]的化学结构描述符尤为著名。对于半经验电拓扑指数(ISET)而言, 起源于Vilma 等人提出的一种预测烯烃和烷烃异构体色谱保留的拓扑指数(ISET)[5], 此半经验拓扑指数(IET)的构建是在色谱保留关系[9]机制的研究中, 通过假设分子与固定相的相互作用是由碳原子的数量和电子性质和空间位阻造成, 从而开发了半经验电拓扑指数, 该类指数已扩展到其他类别的化合物。如直链醛酮类和支链醛酮类[6]。对于羧酸13C NMR 的描述, 同样选择了半经验量子化学方法, 羧酸碳原子NMR 受到其周围化学环境的影响,包括原子净电荷分布以及空间位阻效应。另一方面, 半经验方法在相对较短的时间内提供描述符的量子化学计算, 可以作为从头计算方法[10]的替代方法。

对于羧酸而言, 所观测的羰基碳原子周围化学环境主要为电子密度和空间位阻, 其原理类似应用于烷烃和烯烃的半经验电拓扑指数。对于羧酸的ISET计算, 本文采用了AM1 方法[11]。首先采用了分子力学(MM+)得到分子的几何形状, 随后运用半经验法AM1 对其进行了优化, 利用Polak-Ribiere 算法和梯度最小化技术, 其中收敛极限为10-4,RMS 梯度为10-4kcal·mol-1。通过Mulliken 种群分析, 计算了碳原子中的分子净电荷[12](qi)。相比于从头计算方法,AM1 方法提供了更可靠的半经验电荷、偶极子。由于许多化学反应或物理化学性质强烈依赖于局部电子密度, 净原子电荷和其他基于电荷的描述符被用作化学反应性指标[13]。回归分析中的所有计算都使用Origin 程序, 为了检验所使用的的统计参数, 通过相关系数(r), 标准偏差, 确定性系数(r2)和F值获得的模型的预测能力, 在Tsar3.3 软件程序中, 使用“留一法”, 用交叉验证系数(r2CV)检验模型的有效性。最终得到简单线性回归方程式:

对于碳原子的净电荷的知识足以计算Si的值, 考虑到相邻的碳原子空间效应, 在本方法中, 上述Si值允许创建一个新型参数, 这个指数称为半经验电拓扑指数(ISET), 新指数可以通过下式计算出来:

式(2)中,i是分子的所有原子(不包括氢原子),j是附着在i原子上的原子(不包括氢原子)。该指数最早应用于色谱保留关系[14-15], 随后拓展到QSPR/QSAR 等建模领域[16],ISET的计算是基于量化计算分子图和各种类型的碳原子和基于色谱行为的官能团生成的。

2.2 局部偶极参数的建立

研究了羧酸观测碳原子周围的立体环境和电子环境, 其化学环境与观测原子之间的相互作用同烯烃类似, 从而生成了极性分子的Si, 对于羧酸来说, 与化学环境相关的主要因素来自于2 个氧原子, 这个现象主要发生在观测原子和其邻碳上, 对于羧酸而言, 这些现象在以往的文献[5]通过保留指数的应用中通过杂原子和邻碳原子的Si小幅增加而体现出来。因此考虑Si小幅增加的一个方法是考虑分子内偶极矩, 因此引入分子内局部偶极矩来预测观测碳原子化学位移, 定义局部偶极参数Aφ, 此参数只考虑羧基氧原子和邻碳原子之间的相互作用。根据醛酮色谱保留实验研究[17], 羧酸衍生物偶极函数对分子Si线性依赖比较弱, 对log 函数依赖性比较强, 因此定义局部偶极参数数方程

φ代表了观测碳原子偶极矩,φa代表了分子整体的偶极矩, 对于φa计算, 其碳氧键可能与碳氧原子的原子电荷有关, 或者与原子的电荷差异有关, 因此对于φa的公式计算就有了不同方式的定义, 对于羧酸而言局部偶极矩的计算方法依赖于碳氧键长(di,i为碳氧单键或者碳氧双键键长)和碳氧原子净电荷(Qi,i为碳原子或者氧原子), 羰基碳原子所连两个氧原子, 所以φa的计算依赖于两个部分: 碳氧双键的两个原子净电荷和双键键长和碳氧单键的原子净电荷和单键键长。经过初步计算发现, 其碳氧电荷差不能给出合理结果, 所以采用的φ1=d1｜QO1｜和φ2=d2｜QO2｜, 其中d1和d2分别为碳氧单键和碳氧双键的键长,O1和O2分别为单键氧原子和双键氧原子。f1和f2分别为羧基碳与单键氧原子偶极矩和羧基碳与双键氧原子偶极矩。本文认为计算等价的偶极矩需要计算2 个偶极矩的矢量和, 用局部偶极矩矢量和来衡量空间阻力, 此式为φ=(φ12+φ222φ1φ2cosθ)1/2,θ为碳氧双键和碳氧单键键之间的角度。

3 计算结果与讨论

3.1 计算结果

使用opt b3lyp/6-31g 量化计算后的净电荷(Q)、键长(d)、键角(θ)用来计算ISET和Aφ,然后分别对羧酸羰基碳原子和烷基碳原子NMR 谱分别进行线性回归, 拟合结果如式(4)、(5):

F=734.51,R=0.979 5,R2=0.959 4,n=19。

F=841.56,R=0.974 3,R2=0.949 2,n=121。

由于局部偶极参数通过描述观测碳原子周围的键长键角从而衡量了空间位阻, 半经验电拓扑指数也对原子周围净电荷的描述较为精确, 将羰基碳原子和烷基碳原子参数放在一起对碳原子NMR 进行拟合, 回归结果如式(6):

F=1 739.12,R=0.981 1,R2=0.962 6,n=140。

本文中也运用半经验数学方法计算的其类似参数进行计算, 所使用的参数为: 桑德森分子电负性计算方法的电负性参数(X)、分子距边矢量参数(Ui)、极化效应参数(P)、立体效应参数(SO), 其计算方法详见于文献[1-2]中, 将其对羧酸羰基碳原子NMR 进行多元线性回归, 拟合结果如式(7):

相比于对于式(4)来说, 式(7)参数繁多, 相关性较差, 研究发现, 此式并不适用于羧酸所有碳原子,因为其理论依据是将分子看做骨架, 碳原子当做顶点, 通过氢原子的个数来衡量空间位阻, 通过电负性的粗略比较来评估净电荷, 而对于羰基和烷基碳原子的性质的差别, 半经验数学方法并没有体现出来,此方法可能对于某一类碳原子可以作出较为精准的描述, 但是对于两类或者两类以上的碳原子却不能整合在一起。而通过计算结果可以发现,ISET和Aφ两个参数通过基于键长、键角、净电荷等更为微观的量化计算可以将羰基和烷基碳原子进行统一整合, 因此研究所采用的ISET和Aφ双参数拟合方法对于描述羧酸13C NMR 将更为准确。此外, 本文研究了式(4～6)中新型局部偶极参数对于13C NMR 的相对贡献(Ψr)及百分比贡献(Ψf)[18-19],Ψr=miXi,Ψf=(R2×|Ψi|)/(∑i×|Ψi|)×100%。

其中mi和Xi分别代表了式(4)、(5)、(6)中第i个参数的系数和参数的平均值, 对于方程(4), 其参数的相对贡献和百分比贡献分别为:

对于方程(5), 其参数的相对贡献和百分比贡献分别为:

对于方程(6), 其参数的相对贡献和百分比贡献分别为:

由双参数的贡献值可以看出, 电拓扑指数的构建对于烷基碳原子的13C NMR 的影响效果显著, 但是对于羧酸来说, 想要将烷基碳原子和羧基碳原子的13C NMR 影响因素整合在一起, 那么局部偶极参数的引入是必不可少的。由此可见, 对于羧酸这类有杂原子以及双键的脂肪族羧酸, 局部偶极参数的引入更能够体现其化学结构对于13C NMR 的影响。为了检验模型对于羧酸的适用性, 使用最小二乘法对每个观测值进行估算并且对标准残差进行考量, 检验值与标准残差数据如表1 所示。由表1 可知, 相比于之前的相关研究[1-3](分别将结构参数和立体参数分开来对羰基碳原子进行拟合), 半经验电拓扑指数和局部偶极参数能够更好的将羰基碳原子和烷基碳原子进行统一, 且效果显示良好。

表1 实验值与预测值比较的结果

3.2 结论

针对影响羧酸羰基和烷基碳谱的因素构建QSAR 模型, 除了运用到半经验电拓扑指数, 还有构建的新型局部偶极参数(Aφ), 其对于整个分子的偶极矩与官能团原子净电荷等价的局部偶极矩都包括在内。这取决于分子极性区域电荷分布的具体特征。这些电子和结构效应被证明参与了核磁屏蔽效应。相比于先前基于半经验数学方法计算参数的QSPR模型来说, 此模型具有更高的相关性和应用价值, 且此模型中参数的计算对于目标碳原子NMR 的描述更为精确, 新型局部偶极参数的建立为研究的亮点,此参数的构建能够将羰基碳原子和烷基碳原子整合在一起, 利用一个方程式进行表达, 从而具有简捷,高统计性, 高稳定性的特点。