慢性应激与抑郁症患者脑影像学改变及预后的关系

李 娜，李 永，王朝敏，辛 博，关一旭

1河北医科大学第一医院精神卫生科，河北 石家庄 050011；2昆山市精神卫生中心重症精神科，江苏 昆山215300

抑郁症是世界范围内广泛关注的精神健康问题，是一种高致残性、易复发的心理障碍。抑郁症的病因病机尚未完全明确，但目前的观点认为其发病是遗传、环境因素共同作用的结果［1］。既往研究发现，童年遭遇过应激事件的抑郁症患者，功能磁共振显示其杏仁核对负性刺激的反应明显强于未遭受过应激试验的抑郁症患者［2］。慢性应激对神经元形态和功能均有重要影响，其损伤的杏仁核、海马等脑区，是与情绪产生、识别、调节相关的脑部组织，故慢性应激可能是抑郁症发病的可能诱因之一。过去认为抑郁症是一种功能性疾病，但随着神经脑影像的发展，研究证实抑郁症患者存在脑结构改变［3］。但目前关于抑郁症脑影像学的影像学研究主要集中于某脑区体积的改变，鲜有报道从全脑水平上探讨慢性应激对抑郁症患者脑结构与功能的影响［4］。皮层厚度是与大脑发育有关的重要指标，那么存在慢性应激的抑郁症患者与不存在慢性应激的抑郁症患者之间的大脑皮层厚度是否存在差异？本研究旨在研究慢性应激与抑郁症患者大脑皮层厚度这一脑影像学参数改变的关系，并观察其对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机抽样的方法选取2019年2月～2021年2月120例抑郁症患者，纳入标准：年龄18～60岁；符合美国精神疾病诊断与统计手册第五版（DSM-V）中抑郁发作诊断标准［5］；17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥18分；韦氏智力评分≥90分；对本研究知情同意且自愿配合检查与随访。排除标准：存在脑部器质性病变、神经系统疾病或严重的全身性疾病者；伴有精神分裂症、物质相关障碍、精神发育迟滞等其他DSM-V轴I、II疾病者；有酒精、药物滥用史者；沟通、配合困难者；体内有心脏起搏器或金属植入物。3组性别、年龄、文化程度等一般资料的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 受试者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of subjects［n(%)］

1.2 评估标准

1.2.1 慢性应激状态［6］采用生活事件量表（LES）评估患者慢性应激状态。LES包含生活、社交、工作学习3个方面，共48个生活事件，由受试者根据1年内自身实际经历填写事件性质、影响程度、影响持续时间，单个事件影响程度计分0～4分，影响持续时间计分1～4分。单个事件刺激量=影响程度分×持续时间分×事件发生次数，总分=正性事件刺激量+负性事件刺激量，分值越高表明个体承受的慢性应激越强。抑郁症患者LES总分＞100分者纳入慢性应激组（n=78），≤100分者纳入非慢性应激组（n=42）。

1.2.2 抑郁症状［7］采用HAMD-17进行评估，量表包含17个项目，每个项目评分0～4分。

1.3 脑影像学检查

1.3.1 图像采集 均采用飞利浦3.0T MR 成像系统（Philips Medical Systems NV,The Netherlands），8通道线圈，对受试者进行头颅MRI扫描。通过三维扰相梯度回波序列获得结构核磁共振图像，扫描参数：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms，翻转角12°，层厚1 mm，单次激发，视野24 cm×24 cm，矩阵256×256，体素大小0.47 mm×0.47 mm×1 mm，全脑共采集156层轴位图像。

1.3.2 图像处理 采用FreeSurfer v5.3.0软件进行图像皮层表面建造。对图像灰质、白质、脑脊液进行图像分割，灰白质交界、折叠表面膨胀面进行细分，对分割后的图像进行人工校验，手动调整细微偏差。经局部矫正、边缘平滑后，获得脑表面初始图像，应用变形算法对软脑膜表面进行重建，计算机将脑半球皮质带厚度计算成间隔1 mm的格子，以灰白质交界至软脑膜表面最短距离作为皮层厚度。

1.4 治疗及预后评估

患者住院及随访期间均由2名以上主治医师对病情及好转情况进行盲法评估并确定最佳治疗方案。所有患者随访6～12月，随访6月内连续3月HAMD评分＜17分则认定为临床治愈，可终止随访，未达标准者持续随访，直至出院后12月，同时记录患者抑郁发作时间。

1.5 观察指标

分别比较慢性应激组、非慢性应激组、对照组全脑皮层厚度及HAMD-17评分，并采用Pearson相关系数分析LES评分与大脑皮层平均厚度、HAMD-17评分的相关性；抑郁症患者出院后随访6～12月，统计抑郁发作时间，比较慢性应激组、非慢性应激组抑郁发作时间及6月内临床治愈率。

1.6 统计学分析

采用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，3组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大脑皮层厚度比较

对照组、非慢性应激组、慢性应激组左侧额叶三角部、双侧额上回、左侧额缘、双侧楔前叶、双侧颞中回、左侧顶下缘上回、左侧扣带回、右侧额叶岛盖部、右侧额下回及皮层平均厚度均呈下降趋势，组间差异均有统计学意义（P＜0.05），未见皮层厚度增加脑区（表2）。

表2 三组大脑皮层厚度差异脑区比较Tab.2 Comparison of cerebral cortex thickness differences among the three groups(mm,Mean±SD)

2.2 HAMD-17评分比较

对照组、非慢性应激组、慢性应激组HAMD-17评分呈升高趋势，经两两比较组间差异均有统计学意义（24.62±3.67vs21.09±2.8vs6.75±1.22，F=366.027，P＜0.05）。

2.3 LES评分与大脑皮层平均厚度、HAMD-17评分相关性分析

Pearson相关性分析显示，LES评分与大脑皮层平均厚度呈负相关关系（r=-0.672，P＜0.05），与HAMD-17评分呈正相关关系（r=0.665，P＜0.05）。

2.4 慢性应激组与非慢性应激组患者预后比较

慢性应激组6月临床治愈低于非慢性应激组（P＜0.05），抑郁发作时间长于非慢性应激组（P＜0.05，表3）。

表3 慢性应激组与非慢性应激组患者预后比较Tab.3 Comparison of prognosis between chronic stress group and non-chronic stress group

2.5 影像学表现

抑郁症合并慢性应激患者脑影像学检查可见皮层平均厚度变薄（图1）。

图1 抑郁症患者影像学表现Fig.1 Imaging findings of patients with depression.

3 讨论

应激是指机体在外界刺激下的适应性反应，多数情况下机体可逐渐适应，而一些慢性的应激可对机体中枢神经系统造成破坏，进而影响其适应水平，故其可能是诸多生理、心理问题的原因［8］。既往研究发现，重度抑郁症患者在抑郁发作前通常经历更多应激生活事件，推测慢性应激可能在抑郁症的发生和发展中发挥重要作用［9］。

深入了解慢性应激与抑郁症的关系，对预防抑郁症的发生、改善抑郁症患者预后具有重要意义。皮层厚度可反映神经纤维密度，因此可作为大脑发育改变的重要评价指标［10］。本研究将抑郁症患者分为慢性应激组与非慢性应激组，进行全脑皮层厚度比较，研究结果显示抑郁症患者多个脑区皮层厚度小于健康对照组，且慢性应激组小于非慢性应激组，差异脑区包括额叶三角部、额缘、额上回、颞中回、楔前叶、顶下缘上回、扣带回、额叶岛盖部、额下回。关于慢性应激与抑郁症的关系，既往研究有不同的观点，有观点认为应激为导致抑郁症的直接原因；也有观点认为应激仅是诱因之一，可激发机体某种潜在状态；另有学者认为，慢性应激与抑郁互相影响［11-12］。本研究结果显示抑郁症患者存在多个脑区皮层萎缩，且慢性应激可加重抑郁症患者的大脑皮层萎缩，提示慢性应激引起的部分脑区皮质结构异常改变可能是抑郁症病理改变的一部分，与既往研究一致［13］。Pearson相关性分析显示，LES评分与大脑皮层平均厚度呈负相关，进一步证实大脑皮层萎缩与慢性应激程度存在相关性。前额叶背外侧及扣带回参与感情、语言、精神状态的监测和报告，前扣带回还参与认知、情绪的调节及对外界世界的感知和自身行为的监视，后扣带回还负责情感加工，因此与抑郁症患者的认知加工及情绪管理有关；楔前叶负责整合外界环境获取的信息与情绪，提取情景记忆等，因此相应皮层萎缩可能与抑郁症患者的情感情绪整合异常有关［14-16］。

抑郁症的药物治疗有促进海马神经发生的作用，研究发现，目前的电惊厥治疗、情绪稳定剂、非典型抗抑郁药、5-HT再抑制剂等抑郁症疗法均可上调海马齿状回神经元存活率、增值率［17-19］；另有研究表明，抗抑郁药可抑制小胶质细胞激活，进而控制中枢神经系统免疫反应，上述调节作用与抗抑郁治疗的疗效具有直接和间接关联［20］。慢性应激可促进小胶质细胞激活，并增强神经元与胶质细胞之间的作用，且有研究发现，抑郁症患者扣带回前部小胶质激活增加，抑郁症自杀患者前额叶白质小胶质激活也显著增加［21］。据上述分析推测，慢性应激与抑郁症的发生、病情加重及抗抑郁治疗的疗效可能存在一定关联。本研究显示，存在慢性应激的抑郁症患者HAMD-17评分高于不存在慢性应激的患者，且LES与HAMD-17评分存在正相关关系，提示慢性应激会加重抑郁症患者的症状，且慢性应激程度与抑郁症状存在显著的正相关系。对比发现，慢性应激组6月临床治愈低于非慢性应激组，抑郁发作时间长于非慢性应激组，证实存在慢性应激的抑郁症患者预后更差，进一步证实了上述猜测。

综上所述，慢性应激可加剧抑郁症患者多个脑区皮层萎缩，通过多种机制参与抑郁症的发病及病情进展，与患者预后密切相关。