原发性和继发性颅内恶性黑色素瘤临床特征及预后分析

焦贺男　　闫东明

[摘要] 目的 探討原发性和继发性颅内黑色素瘤的诊断方式、临床特点、治疗方法及其预后。方法 回顾性分析2003年1月～2020年1月于郑州大学第一附属医院收治的26例颅内黑色素瘤患者资料，描述肿瘤临床特征及影像特点，随访患者的治疗效果及预后情况。 结果 原发性黑色素瘤（PIMM）和继发性黑色素瘤（MIMM）临床表现以颅内压增高和肿瘤占位效应多见，两者多好发于额叶，T1WI高信号，T2WI低信号18例;T1WI等信号、T2WI高信号6例;混杂信号2例。增强扫描呈不均匀强化。出血性肿瘤在预后单因素分析中，差异有统计学意义（P<0.05）。PIMM术后平均生存时间为（18.69±1.99）个月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手术后平均生存时间为（20.14±2.20）个月（95%CI：14.369～21.631），差异无统计学意义（P=0.991>0.05）。 结论 颅内黑色素瘤影像学表现以T1WI高信号，T2WI低信号多见，病理诊断为金标准。PIMM和MIMM患者术后生存期无明显差别，预后均较差，两者首选手术治疗且术后配合放、化学治疗。

[关键词] 颅内黑色素瘤;转移;治疗;预后

[中图分类号] R739.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）17-0019-05

Analysis on the clinical features and prognosis of primary and secondary intracranial malignant melanoma

JIAO He′nan    YAN  Dongming

Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052，China

[Abstract] Objective To investigate the diagnosis method， clinical features， treatment and prognosis of primary and secondary intracranial melanoma. Methods The data of 26 patients with intracranial melanoma treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2003 to January 2020 were retrospectively analyzed. The clinical and imaging features of the tumor were described， and the treatment effect and prognosis were followed up. Results The clinical manifestations of primary intracranial malignant melanoma （PIMM） and metastatic intracranial malignant melanoma （MIMM） were mainly increased intracranial pressure and space-occupying effects of tumor.They mostly occurred in the frontal lobe.High signal on T1-weighted imaging （T1WI） and low signal on T2-weighted imaging （T2WI） were observed in 18 cases;equal signal on T1WI and high signal on T2WI in 6 cases; mixed signal in 2 cases. The enhanced scan showed uneven enhancement.There was a statistical significance in the hemorrhagic tumors according to the univariate analysis of prognostic factors（P<0.05）.The mean survival time after PIMM was （18.69±1.99） months （95% CI：12.611-25.389）， and that after MIMM was （20.14±2.20） months （95%CI： 14.369-21.631），without statistically significant difference（P=0.991>0.05）. Conclusion The imaging manifestations of intracranial melanoma are mainly high signal on T1WI and low signal on T2WI. The pathological diagnosis is the gold standard. There is no significant difference in postoperative survival time between PIMM and MIMM patients， and the prognosis is poor. For the two types， surgical treatment is the first choice， and postoperative radiotherapy should be combined with chemotherapy.

[Key words] Intracranial melanoma; Metastasis; Treatment; Prognosis

通常情况下，黑色素细胞存在于葡萄膜、脑实质、软脑膜、皮肤中。颅内的黑色素瘤较为罕见，占所有颅内肿瘤的0.07%～0.17%。颅内黑色素瘤可分类为高分化黑素细胞瘤、中度黑素细胞瘤、原发性恶性黑色素瘤[1]。其中原发性恶性黑色素瘤在病理学上可分为两种类型：一种是弥漫性侵犯软脑膜并扩散到蛛网膜下腔，另一种是结节状肿瘤[2]。恶性黑色素瘤可能起源于黑素细胞，其中大部分起源于皮肤。大多数涉及中枢神经系统的黑色素瘤通常由别处转移而来。原发性脑黑色素瘤少见，且常发生转移[3]。由于目前无统一的治疗规范及部分原因使误诊率很高，恶性黑色素瘤的预后很差。本研究通过分析郑州大学第一附属医院2003年1月～2021年1月间收治的原发和继发性颅内恶性黑色素瘤患者的临床特点，期望为以后的诊断和治疗提供相应的临床经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集郑州大学第一附属医院神经外科2003年1月～2021年1月收治的颅内黑色素瘤患者26例，男14例，女12例;年龄25～69岁，平均（48.62±11.37）岁;额叶9例，顶叶5例，颞叶4例，小脑4例，枕叶2例，四脑室2例。患者首发临床症状为头痛25例，头晕20例，恶心、呕吐17例，行走不稳18例，视力障碍10例，发病时意识障碍11例，肢体偏瘫14例，癫痫9例，其中3例患者病变位于四脑室并发脑积水。见表1。

1.2 影像学检查

除必要的头部MRI外还通过详细的神经系统查体、眼科检查及全身转移性影像检查，包括胸部和腹部盆腔CT检查，5例患者行全身正电子发射断层扫描（PET-CT）检查。17例患者现为单一颅内病变其术前有过其他部位黑色素瘤手术史，分别位于右臀部1例、腋窝1例、直肠1例、眼球1例，宫颈1例，肺部6例、皮肤6例，定义为转移性颅内黑色素瘤（metastatic intracranial malignant melanoma，MIMM）。9例患者颅内黑色素瘤来源不明，定义为原发性颅内黑色素瘤（primary intracranial malignant melanoma，PIMM）。MRI检查：18例患者呈T1WI高信号，T2WI低信号;T1WI等信号、T2WI高信号6例;混杂信号2例。增强扫描呈不均匀强化。见图1。

1.3 手术方式

根据瘤体的位置选取合适的手术入路，其目的为尽可能地切除瘤体，减轻临床症状。功能区肿瘤，在保证患者术后生存质量的同时尽量全切瘤体;非功能区肿瘤，给予最大范围的切除保障患者的预后。患者出院前行鞍区磁共振平扫加增强检查，确认病变切除程度，在术后磁共振检查全切为瘤体完全消失，次全切为瘤体切除95%以上，大部分切除为瘤体切除60%～95%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。所采集正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料以[M（Q1，Q3）]表示，用Kaplan-Meier法分析两者生存是否存在差异，用Cox比例风险模型分析预后因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后情况

本研究26例患者均行手术治疗，瘤体全切除患者20例，次全切除患者6例。PIMM和MIMM最常见的发病部位均在额叶;根据术前MRI表现和术中所见瘤体质地不同，将其分为实性、囊性、出血性。PIMM中实性5例（55.56%）、囊性2例（22.22%）、出血性2例（22.22%）;MIMM中实性6例（35.29%）、囊性3例（17.64%）、出血性8例（47.06%）。患者均無因手术死亡或发生严重并发症，2例患者切口愈合迟缓，2例患者术后感染，4例患者术后行CT检查示术区少量血肿，以上患者并发症均在住院期间好转。

病理学检查结果：术后病理学显示为原发性颅内黑色素瘤9例，其中恶性黑色素细胞瘤7例，黑色素细胞瘤2例，转移性黑色素瘤17例。免疫组织化学染色结果显示，26例黑色素相关抗原（HMB-45）阳性，20例溶解蛋白（S-100）阳性，14例波形蛋白（VIM）阳性。见封三图1。

2.2 随访结果

患者术后随访3～36个月，平均随访14个月，其中有6例患者在随访中死亡，死亡原因均为中枢神经系统疾病进展恶化。平均生存期16个月。15例患者在随访中出现其他部位的转移，11例患者遵医嘱术后行伽马刀治疗，4例患者于内科行辅助化疗。截止目前存活20例患者仍在继续随访中。

2.3 统计学结果分析

PIMM和MIMM在性别（P=0.694）、年龄（P=0.726）、肿瘤直径（P=0.686）、肿瘤质地（P=0.454）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

Kaplan-Meier法分析得知，PIMM手术后平均生存时间为（18.69±1.99）个月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手术后平均生存时间为（20.14±2.20）个月（95%CI：14.369～21.631）;总体比较，Log Rank χ2=0.000，P=0.991>0.05，两者生存时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

Cox比例风险模型分析得知，在手术治疗的PIMM和MIMM组中，对每个因素进行单因素分析。出血性肿瘤患者的预后较差，差异有统计学意义（P=0.025<0.05），[危险比（HR）：0.081;95%CI：0.009～0.733]。见表3、图3。

3 讨论

颅内恶性黑色素瘤的临床特征一般不典型。除身体不同部位的病变引起的局灶性神经功能障碍外，患者还可能出现与慢性颅内压升高有关的症状，包括头痛、恶心、呕吐、颅内压急剧升高和继发于病灶出血的癫痫[4]。继发性颅内黑素瘤往往由颅外的其他部位转移而来，除典型的神经系统症状外，由于可能的全身转移，临床病程差而快及多发性脑内肿瘤。原发性黑色素瘤起源于颈髓颅底丰富的软脑膜黑素细胞，其两种不同的类型，包括弥漫性脑膜肿瘤，特别是在大脑或脊髓底部周围，典型的表现为交通性脑积水及分散的黑色素瘤病灶，与弥漫性脑膜受累相关[5]。本研究原发性和继发性颅内黑色素瘤患者临床特点无明显差异，大多为颅内压增高和神经功能障碍等特点，其好发部位均为额叶。

颅内黑色素瘤CT影像没有特异性，但根据黑色素瘤的类型和是否有瘤内出血，MRI成像特征有很大的不同[6]。在典型的黑色素瘤中，黑色素具有顺磁性效应，这源于黑色素瘤内稳定的有机自由基的存在。这些自由基中未配对的电子与水质子相互作用，导致T1和T2弛豫时间均缩短，T1WI呈高信号，T2WI呈低信号。瘤内出血在T1WI和T2WI上信号不均。无色素性黑色素瘤和无出血成分的黑色素瘤在T1WI上呈等/低信号，在T2WI上呈等/高信号[7]。本组18例患者MRI扫描示T1WI高信号，T2WI低信号;6例呈T1WI等信号、T2WI高信号;混杂信号2例。增强扫描呈不均匀强化。

虽然颅内恶性黑色素瘤具有特殊的影像学特征，但由于发病率低，诊断困难，误诊较多。原发性颅内恶性黑色素瘤很容易在术前误诊为脑膜瘤。病理诊断是诊断恶性黑色素瘤的金标准。常规HE和免疫组织化学染色技术可帮助诊断大多数恶性黑色素瘤，S-100（溶解蛋白）、黑色素瘤相关抗原、抗黑色素瘤抗体HMB-45和波形蛋白（VIM）对恶性黑色素瘤具有高度特异性，S-100是第一个与恶性黑色素瘤相关的标志物。S-100抗体免疫组化对恶性黑色素瘤高度敏感[8]。HMB-45是一种新发现的特异性抗黑色素瘤细胞抗体，能与黑素体前球蛋白结合，并与黑色素瘤特异性抗原和不完全黑色素瘤细胞发生反应。因此，HMB-45是临床诊断低色素性或无色素性恶性黑色素瘤的一种有价值、高度敏感和高度特异的工具。VIM是一种间叶性肿瘤标记物，当与其他标记物联合使用时，在恶性黑色素瘤的诊断和鉴别诊断中起到补充作用[9]。本组病例HMB-45阳性率为100%，S-100阳性率为92%，VIM阳性率为54%。

对于原发性颅内恶性黑色素瘤或局部脑转移黑色素瘤（继发性）的患者，完全手术切除应该是首选，有助于减轻颅内压并获得组织病理学标本。手术切除的考虑取决于肿瘤的位置和大小，病灶的数量，全身疾病的总体状态和患者在诊断时的症状[10]。一般情况下，对于颅内单个原发性恶性黑色素瘤病灶，如果病灶直径为3 cm，有明显的肿块效应（或瘤周水肿）或脑脊液梗阻，应首先行显微手术切除，然后行局部放疗。如果原发性颅内恶性黑色素瘤相对较小（最大直径<3 cm）或位于脑内较深，切除肿瘤会导致明显的神经后遗症，但较小的病变很容易行放射治疗[11]。如立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和伽马刀（GK）已成为脑转移瘤切除的替代治疗。放疗后的局部肿瘤控制率一般超过80%，放射外科导致的神经系统并发症很少见。对多发性脑转移黑色素瘤患者，全脑放疗（WBRT）是一种姑息治疗选择。目前，用于治疗转移性黑色素瘤的标准化疗药物在脑转移瘤的治疗中缺乏显著的疗效。这些药物缺乏疗效的原因：一是它们不能穿透血屏障，二是胶质细胞对化疗药物导致的细胞凋亡的保护作用。有文章报道，当肿瘤在脑实质内生长超过1～2 mm时，血脑屏障在结构和功能上就会组成，从而增加通透性[12]。目前，替莫唑胺、福莫司汀被用于一线化疗药物[13]。最近发现的恶性黑色素瘤基因组的新突变促进了“靶向治疗”。在皮肤黑色素瘤中，BRAF V600E的突变率接近50%～60%。普遍认为BRAF抑制剂应强烈推荐给具有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者。BRAF抑制剂（dabrafenib+trametinib）治疗脑转移黑色素瘤可降低复发风险[14]。尽管使用BRAF抑制剂进行治疗可提供有希望的结果，但大多数晚期黑色素瘤患者對这些治疗有抵抗力并会出现严重的副作用。脑膜黑色素瘤转移患者需要新的治疗策略，目前贝伐单抗在临床前期小鼠黑色素瘤模型中取得较好的疗效，且在这项临床前期研究中研究了抗血管生成治疗的潜力[15]。

颅内黑色素瘤是一种极为罕见的中枢神经系统肿瘤。由于其罕见，相应的治疗方式尚未标准化。从本研究现有的数据分析来看PIMM和MIMM的预后无明显差异，均非常差。尽管其标准治疗指南尚未建立，手术切除肿瘤仍是一线治疗，且多模式治疗是必要的，包括靶向治疗、基因治疗、先进放疗和化疗等多种治疗方法治疗颅内黑素瘤，以便取得最大的临床疗效。

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（收稿日期：2021-12-07）