血清CRP、D-二聚体、IL-6与老年肺癌患者肺切除术后并发呼吸衰竭的相关性研究

贾 坤,孙 伟,朱 琳,张浦华,苏建荣△

1.首都医科大学附属北京友谊医院临床检验中心,北京 100050;2.中国人民解放军总医院第一医学中心检验科，北京 100048

2018年肺癌的新发病例数和死亡病例数分别占癌症新发病例数和死亡病例数的11.6%和18.4%，肺癌是死亡率和发病率最高的恶性肿瘤，严重危害人们的生命健康[1]。肺癌根治术是肺癌患者的主要治疗方式，辅以放化疗能够有效改善肺癌患者预后[2]。老年肺癌患者由于身体机能下降，术后容易发生呼吸衰竭，病情严重时会导致患者死亡，因此在手术前对患者进行合理评估以减少术后呼吸衰竭的发生显得尤为必要[3]。C反应蛋白(CRP)主要由肝脏细胞分泌合成，机体在感染和受到创伤时会引起体内CRP水平急剧升高。CRP在机体的免疫反应过程中也起到一定协同作用[4]。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺结核患者中均能够检测到血清CRP水平升高[5-6]。D-二聚体是血液中纤维蛋白的降解产物，在血栓性疾病的诊断中应用较为广泛，在静脉血栓栓塞症和肺栓塞的临床诊断中具有较高的特异度和灵敏度[7-8]。白细胞介素-6(IL-6)主要由活化的T淋巴细胞产生，能够激活B淋巴细胞，从而活化机体的体液免疫反应，同时IL-6作为促炎症因子在炎症反应发生过程中起到促进作用[9]。在肺炎和COPD患者中均能够检测到血清IL-6的明显上调，在肺炎和COPD的诊断中具有一定临床价值[10-11]。本研究选取了行肺切除术的184例老年肺癌患者，旨在探讨血清CRP、D-二聚体、IL-6与老年肺癌患者肺切除术后并发呼吸衰竭的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2016年4月至2019年6月于首都医科大学附属北京友谊医院行肺切除术的184例老年肺癌患者纳入研究。根据术后是否发生呼吸衰竭将患者分为观察组和对照组，其中观察组患者术后并发呼吸衰竭(61例)，而对照组无呼吸衰竭(123例)。呼吸衰竭诊断标准[12]：患者出现胸闷和憋气等呼吸窘迫症状，吸氧治疗后症状仍然无法缓解，患者动脉血二氧化碳分压(PaCO2)>50 mm Hg及动脉血氧分压(PaO2)<60 mm Hg。确诊为呼吸衰竭患者应立即进行气管插管，并送至重症监护病房(ICU)观察和治疗。老年肺癌患者纳入标准：(1)年龄>60岁；(2)经病理学诊断确诊为肺癌；(3)适宜进行手术治疗；(4)入院前未接受过放化疗；(5)入院前5个月内未接受过抗炎药物治疗。排除标准：(1)合并其他类型肿瘤；(2)有肝肾功能障碍；(3)存在全身性感染性疾病；(4)存在自身免疫性疾病。纳入研究的患者均对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究方案经医院伦理委员会审批通过。

1.2血清CRP、D-二聚体和IL-6水平检测 采集患者的空腹静脉血5 mL，室温静置30 min后4 000 r/min离心20 min，离心半径为10 cm，取上清液，存于-40 ℃冰箱中，用于后续检测。血清CRP、D-二聚体和IL-6检测均采用酶联免疫吸附法进行测定。血清CRP采用德国西门子公司生产的BNⅡ全自动蛋白分析仪进行检测，通过免疫比浊法测定；血清D-二聚体水平采用日本Sysmex公司生产的全自动血凝分析仪进行检测，通过免疫比浊法测定；IL-6检测试剂盒由北京普赞生物技术有限公司提供，检测仪器为美国Bio-Rad 680酶标仪，血清IL-6水平通过酶联免疫吸附法测定。相关检测均严格按照试剂盒说明书和仪器操作标准进行。

1.3观察指标 分析观察组和对照组患者的临床资料，包括年龄、性别、合并COPD情况、合并糖尿病情况、合并高血压情况、合并冠心病情况、肿瘤部位、血清CRP、D-二聚体和IL-6水平。分析两组患者的术前静态肺功能指标。静态肺功能指标包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、深呼气量(IC)、最大通气量(MVV)、肺总量(TLC)、残气量(RV)、功能残气量(FRC)和肺弥散容量(DLco/SB)。同时，记录两组患者的手术情况，包括手术时间、手术方式和术中出血量。

2 结 果

2.1两组患者临床资料比较 呼吸衰竭的发生与年龄、性别、吸烟史，合并糖尿病、高血压、冠心病，肿瘤部位、手术时间、术中出血量及手术方式无关(P>0.05)；而与合并COPD，血清CRP、D-二聚体和IL-6水平有关(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2两组患者术前各项肺功能指标比较 两组患者FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而观察组DLco/SB低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者术前各项肺功能指标比较

2.3肺切除术后并发呼吸衰竭影响因素的Logistic回归分析 DLco/SB下降以及血清CRP、D-二聚体和IL-6水平升高是肺切除术后并发呼吸衰竭的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 肺切除术后并发呼吸衰竭影响因素的Logistic回归分析

2.4DLco/SB与血清CRP、D-二聚体、IL-6水平的相关性分析 DLco/SB与血清CRP、D-二聚体、IL-6水平均呈负相关性(r=-0.778、-0.663、-0.683，P<0.05)，见图1。

注：A为DLco/SB与血清CRP的相关性分析；B为DLco/SB与血清D-二聚体的相关性分析；C为DLco/SB与血清IL-6的相关性分析。

2.5DLco/SB与血清CRP、D-二聚体、IL-6水平对肺切除术后并发呼吸衰竭的预测价值分析 DLco/SB与血清CRP、D-二聚体和IL-6水平对肺切除术后并发呼吸衰竭均具有预测价值(P<0.05)，并且血清IL-6的预测灵敏度和特异度高于其他3项指标，而血清D-二聚体的预测灵敏度和特异度高于血清CRP和DLco/SB，而血清CRP的预测灵敏度和特异度高于DLco/SB，见表4、图2。

表4 DLco/SB与血清CRP、D-二聚体、IL-6水平对肺切除术后并发呼吸衰竭的预测价值分析

图2 4项指标用于预测肺切除术后并发呼吸衰竭的ROC曲线分析

3 讨 论

肺癌是目前发生率和死亡率最高的恶性肿瘤，是老年患者癌症死亡的主要原因，因此老年肺癌患者的治疗受到广泛关注[13]。肺切除术是肺癌的主要治疗手段，能够明显提高肺癌患者的生存率，改善患者预后[14]。但是由于老年肺癌患者的体质下降，术后呼吸衰竭的发生率和病死率均明显提高，严重影响肺切除术的治疗效果[15]。因此在肺切除术前进行综合评估以降低术后呼吸衰竭的发生率显得尤为重要。

CRP是一种促炎症因子，与重症肺炎和肺纤维化等肺部炎症疾病发病密切相关，可以作为重症肺炎和肺纤维化的临床诊断指标[16-17]。本研究发现肺切除术后并发呼吸衰竭患者的血清CRP水平明显升高，是肺切除术后并发呼吸衰竭的危险因素；DLco/SB明显下降，同时血清CRP水平与DLco/SB呈负相关，而DLco/SB是肺弥散功能的重要衡量指标。本研究表明，肺切除术后并发呼吸衰竭患者术前肺弥散功能有所下降，CRP水平升高，并且术前肺弥散功能下降和血清CRP水平升高与术后呼吸衰竭发生相关。CRP水平与肺炎的发生密切相关，COLAK等[18]发现肺炎患者CRP水平明显增高，并且CRP可以作为肺炎的诊断标志物。CRP主要由肝脏细胞产生，肺炎存在的情况下会刺激肝脏细胞大量合成和分泌CRP蛋白，而CRP蛋白与血小板激活因子(PAF)蛋白相互作用后能够抑制炎症反应的发生，对炎症反应形成负反馈调节[19]。CRP与肺炎病情发展密切相关，HARADA等[20]发现CRP与肺炎的严重程度密切相关，并且可以作为肺炎患者的预后评估指标。随着肺炎的逐步加剧，部分肺部细胞出现炎症性死亡，死亡的肺细胞需要巨噬细胞及时清除。而CRP蛋白能够激活巨噬细胞的吞噬作用，在炎症加剧过程中通过增加CRP分泌能够有效激活巨噬细胞活性，从而及时清除死亡细胞，减少肺炎对机体所造成的组织损伤[21]。肺炎的发生会导致患者的肺功能异常，汤艳芬等[22]发现肺炎患者的肺容量、肺通气量以及有效气体弥散面积均明显下降。因此，老年肺癌患者CRP水平升高意味着患者可能存在肺部炎症，但是本研究发现出现呼吸衰竭的患者只是在肺弥散功能上出现明显下降，因此患者可能仅存在轻微的肺部炎症。有研究报道，肺炎的存在会导致患者术后肺功能急剧下降，进而导致呼吸衰竭的发生[23]。

血栓是由血小板、白细胞和红细胞以及不溶性纤维蛋白沉积形成[24]。D-二聚体是纤维蛋白的水解产物，能够间接反映纤维蛋白水平，是血栓形成的重要标志物[25]。本研究发现肺切除术后并发呼吸衰竭患者的血清D-二聚体水平明显升高，并且是肺切除术后并发呼吸衰竭的危险因素，同时血清D-二聚体水平与DLco/SB呈负相关。D-二聚体水平与肺栓塞的发生密切相关，周占文[26]发现肺栓塞患者血浆D-二聚体水平明显升高，并且可以作为肺栓塞的临床诊断指标。D-二聚体水平与肺栓塞的严重程度联系密切，柳森燕等[27]发现肺栓塞患者病情加剧，患者血清D-二聚体水平也逐渐增高，并且与肺栓塞面积呈正相关。肺栓塞的发生与呼吸衰竭的发生密切相关，有学者发现肺栓塞会导致患者的肺通气量和肺弥散功能下降，进而导致呼吸衰竭的发生[28]。因此，患者血清D-二聚体水平的升高会导致肺部血管的血栓形成，导致肺栓塞的产生。肺栓塞的形成会降低患者的肺通气量和肺弥散功能，肺栓塞严重时会导致呼吸衰竭的发生[29]。

IL-6由T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞分泌产生，在炎症反应过程中IL-6水平明显上调，能够作为局部炎症的生物标志物[30]。本研究发现肺切除术后并发呼吸衰竭患者的血清IL-6水平明显升高，并且是肺切除术后并发呼吸衰竭的危险因素，同时血清IL-6水平与DLco/SB呈负相关。GU等[31]发现IL-6与脑血管病变的发生存在相关性，并且可以作为脑血管病变的临床诊断分子。IL-6的直接作用蛋白为白细胞介素-6受体(IL-6R),IL-6与IL-6R结合后能够激活下游信号转导与转录激活因子3(STAT3)信号通路。而STAT3信号通路在神经前体细胞的增殖中起到重要作用，STAT3信号通路激活后STAT3蛋白磷酸化激活，并进入到细胞核中能够结合到血浆内皮素(ET-1)基因启动子上并发挥转录抑制功能，使得ET-1表达量下调，从而抑制神经前体细胞增殖[32]。而袁州等[33]也发现IL-6水平与急性缺血性脑血管病的发生密切相关，并且可以作为急性缺血性脑血管病药物治疗有效性的评价指标。脑血管病变与呼吸衰竭联系密切，竹艳刚等[34]发现急性脑血管疾病患者有较高的呼吸衰竭发生率。因此，老年肺癌患者血清IL-6水平升高会激活STAT3信号通路并抑制ET-1表达，从而抑制神经前体细胞增殖，导致患者的脑血管病变，影响患者脑部的营养和氧气供应，导致患者的呼吸中枢受到抑制，进而导致呼吸衰竭的发生[35]。

本研究进一步发现血清CRP、D-二聚体、IL-6水平及DLco/SB对肺切除术后并发呼吸衰竭均具有一定预测价值，并且在预测的灵敏度和特异度方面，IL-6最高，其次为D-二聚体，再次为CRP，DLco/SB最差。4项指标在肺切除术后并发呼吸衰竭的预测中均有一定价值。

综上所述，血清CRP、D-二聚体和IL-6水平升高以及DLco/SB下降是肺切除术后并发呼吸衰竭的主要危险因素，并且DLco/SB与血清CRP、D-二聚体和IL-6水平均呈负相关，4项指标在肺切除术后并发呼吸衰竭的预测中具有较高的灵敏度和特异度，具有一定临床价值。