血尿酸、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM预测类风湿关节炎患者并发肾损伤的价值

张 文，王 丽

云南省第三人民医院肾病风湿免疫科，云南昆明 650011

类风湿关节炎(RA)是以软骨破坏、近关节骨组织破坏等为主要表现的自身免疫性疾病，能造成心脏、肾脏等关节外损害，而且有关节外损害患者的病死率是无关节外损害患者的2.5倍[1-2]。虽然肾脏并非RA最常见的关节外损害器官，但并发肾损伤可增加患者发生肾功能减退甚至尿毒症的风险，严重影响患者预后，因此早期预测患者并发肾损伤意义重大[3]。血尿酸(UA)是嘌呤核苷代谢的一个中间产物，在RA中水平高于健康对照人群，并与糖尿病患者肾功能损伤有关[4-5]。目前已证实，RA主要病理机制是滑膜血管翳形成和关节滑膜炎性增生，在此过程中新生血管扮演着举足轻重的角色[6]。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)具有促进细胞增殖、促血管形成等作用，在包括RA在内多种自身免疫性疾病患者中均能检出抗bFGF-免疫球蛋白G(IgG)、抗bFGF-免疫球蛋白M(IgM)等bFGF自身抗体，这有助于疾病的诊断及病情的评估[7]。本研究探讨了血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM预测RA患者并发肾损伤的效能及意义，旨在为临床防治肾损伤提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2018年4月至2021年1月该院收治的187例RA患者纳入研究，女109例、男78例，年龄29～68岁、平均(41.29±6.05)岁。纳入标准：符合RA诊断标准[8]；未并发肾损伤(入组时)；能配合随访；年龄>18岁。排除标准：合并原发性肾脏疾病；脱落失访；合并感染类疾病；患恶性肿瘤；妊娠期或备孕女性；有药物引起的肾损伤。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者及家属对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1随访及分组 对患者进行6个月随访，根据6个月内是否发生肾损伤分为肾损伤组和无肾损伤组。肾损伤判定标准[9]：出现血尿，伴或不伴蛋白尿，尿蛋白定量、血肌酐(SCr)高于正常值。尿蛋白定量正常值：<150 mg/24 h；SCr正常值：男50～130 μmol/L，女35～100 μmol/L。

1.2.2基线资料的收集 基线资料包括患者年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病情况，以及入院时病情[采用28处关节疾病活动度积分(DAS28)进行评估，评分<2.6分为缓解期，评分2.6～3.2分为轻度活动，评分>3.2～5.1分为中度活动，评分>5.1分为重度活动]。

1.2.3实验室检测 纳入研究者均于入院时、1个月后、3个月后清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，离心后留取上清液，进行肾功能相关指标的检测，检测仪器为罗氏Cobas 8000生化分析仪，试剂盒购自罗氏公司，由本院检验科完成。采用酶联免疫吸附法检测血清抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM，试剂盒购于深圳子科生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3观察指标 (1)比较两组基线资料。(2)比较两组入组时、1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、肾功能指标(尿蛋白定量、SCr)水平。(3)分析1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与肾功能指标(尿蛋白定量、SCr)的相关性。(4)分析并发肾损伤的影响因素。(5)分析1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM单独及联合预测并发肾损伤的价值。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 根据随访情况，经纳入研究的RA患者分为肾损伤组(n=36)和无肾损伤组(n=151)。肾损伤组年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病与无肾损伤组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；肾损伤组病情与无肾损伤组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2两组不同时间血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM及肾功能指标比较 两组入组时血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、尿蛋白定量、SCr比较，差异无统计学意义(P>0.05)；肾损伤组1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、尿蛋白定量、SCr高于入组时的水平，且高于相应时间无肾损伤组各项指标的水平(P<0.05)。见表2。

表2 两组血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM及肾功能指标比较

2.3血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与肾功能指标的相关性 Pearson相关分析显示，1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与对应时间点尿蛋白定量、SCr呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与肾功能指标的相关性

2.4多因素分析 以是否并发肾损伤作为因变量(否=0，是=1)，以2.2中两组间差异有统计学意义的指标作为自变量。由于1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与对应时间点尿蛋白定量、SCr有相关性，故先进行多重共线性检验，显示方差膨胀因子=7(>5)，说明存在多重共线性问题，故将尿蛋白定量、SCr手动移除。多因素Logistic回归分析显示，1个月后、3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均是RA患者并发肾损伤的独立影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 RA患者并发肾损伤多因素Logistic回归分析

2.5血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM预测RA并发肾损伤的ROC曲线 ROC曲线分析显示，3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM单独及联合预测RA并发肾损伤的AUC大于1个月后相应指标单独及联合预测的AUC，见表5、图1。

注：A为1个月后，B为3个月后。

表5 ROC曲线分析结果

3 讨 论

RA并发肾损伤包括血管炎性肾损害、药物性肾损害、原发性肾炎、继发性淀粉样变，主要表现为血尿、蛋白尿等，发生率为5%～55%。目前尚缺乏预测RA并发肾损伤的方法，所以对此进行研究是必要的[11]。

血UA是反映人体嘌呤代谢情况的一个指标，在痛风患者中水平升高，治疗后降低，并伴有病情的改善[12]。根据既往资料，狼疮性肾炎患者血UA高于健康对照人群，提示血UA可能与肾损伤有关[13]。本研究显示，肾损伤组1个月后、3个月后血UA高于入组时的基线水平，并高于对应时间点无肾损伤组，与对应时间点尿蛋白定量、SCr呈正相关，表明血UA是RA并发肾损伤的一个标志物。赵腊梅等[14]研究发现，RA发生肾损伤患者高尿酸血症所占比例高于未发生肾损伤患者，是并发肾损伤的独立影响因素，与本研究结论一致，佐证了血UA在预测RA并发肾损伤中的应用价值。UA排泄减少是引起血UA升高的一个主要原因。UA经肠道排出1/3，经肾脏排出2/3，所以血UA具有作为肾损伤指标的潜质。同时，高血UA水平可激活血管紧张素-肾素-醛固酮系统，引起血管平滑肌增殖、血管内皮损伤，启动炎症反应，造成肾损伤，同时尿酸盐沉积于肾小管-间质可直接引起肾小管间质炎症、纤维化、肾脏梗阻等，加重肾损伤[15]。3个月后血UA预测RA并发肾损伤的AUC大于1个月后的血UA，当3个月血UA>442.37 μmol/L时，预测并发肾损伤的AUC为0.814，呈现出一定预测价值，可为临床预防肾损伤提供参考信息。临床应重视RA患者血UA的监测与管理，必要时给予饮食生活指导、药物治疗等，以控制血UA水平，预防肾损伤发生，从而促进RA患者预后的改善。

滑膜炎和血管翳是RA的重要病理基础，增殖的滑膜血管翳可侵蚀关节软骨及软骨下骨，造成关节破坏，导致关节畸形，因此血管增生是RA病情进展的关键环节[16]。bFGF可调节细胞增长、分化，参与血管生成、骨组织修复等过程，生物学效应广泛[17]。RA患者机体免疫功能失调，自身耐受机制被破坏，从而产生自身抗体。bFGF产生自身抗体后，可导致携带自身抗原的靶器官组织发生损伤，引起关节内及关节外病变。毛洪博等[18]报道，系统性红斑狼疮、RA、干燥综合征活动期患者抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM水平高于健康人群，且以上疾病并发肾损害患者抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM更高，本研究的结论与之相似，提示抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM与RA并发肾损伤有关。在以上研究基础上，本研究还进行了多因素Logistic回归分析，证实抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均是并发肾损伤的独立影响因素，可作为预测肾损伤的指标。抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM引起肾损伤的详细机制尚未阐明，推测可能是抗bFGF自身抗体增强，肾脏募集特异性T淋巴细胞、B淋巴细胞产生自身免疫反应，从而造成了肾损伤。3个月后抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM用于预测RA并发肾损伤的AUC大于1个月后相应指标，提示检测3个月后抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM用于预测的准确率更高，但仍低于3个月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM联合检测的AUC，所以建议临床联合检测三项指标对RA并发肾损伤进行预测，以提高预测的可靠性。

综上所述，RA患者血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均与并发肾损伤有关，联合检测上述3项指标能对患者并发肾损伤进行预测，从而为临床预防性干预提供参考。