培元通脑胶囊联合西药治疗脑梗死临床疗效及安全性的Meta分析

白永军， 张令霖， 连新福， 刘东生， 蒋玉倩

（1.广东省中医院珠海医院脑病内科，广东珠海 519015；2.南方科技大学医院，广东深圳 518019）

脑梗死又称缺血性卒中，是临床最常见的脑血管疾病之一。研究[1]表明，我国脑卒中（脑缺血性或脑出血性疾病）发生率处于较高的水平，并且仍在以每年8.7%的速度持续上升，而脑梗死占全部脑卒中类型的69.6%～70.8%，严重威害人类健康。Benjamin E J 等[2]的研究发现，脑梗死患者发病后30 d 内的病死率为2.3%～3.2%，而1年内的病死率则高达14.4%～15.4%。国内急性脑缺血性脑卒中诊治指南[3]认为，介入治疗和静脉溶栓仍然是脑梗死早期治疗的关键，但由于受到相关禁忌症以及时间窗的限制，对于错过急性期治疗时间患者，探寻切实有效的替代疗法是非常有必要的。目前，中成药和西药的联合应用已经在各类心脑血管疾病的临床治疗中得到推广。培元通脑胶囊即为此类中成药之一，是主要针对缺血性中风恢复期肾元不足而瘀血痹阻络脉证患者的纯中药制剂，由何首乌、熟地黄、龟甲、鹿茸、肉苁蓉、赤芍、全蝎、水蛭、地龙等十余味中药组成，具有益肾填精、活血通络的功效[4]。近年来，有关培元通脑胶囊治疗脑血管疾病的临床研究和试验研究开展得较多，但由于大部分研究为单一中心的小样本研究，其临床疗效尚待有效的循证医学数据证实。本研究对近年来发表的培元通脑胶囊联合西药治疗脑梗死的随机对照试验（RCTs）文献进行系统评价和Meta 分析，以期为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase等数据库，收集培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的RCTs 文献。采用干预措施检索词与疾病检索词组合的方式进行检索。中文检索词采用“培元通脑胶囊”“脑梗死”“缺血性中风”“脑卒中”，英文检索词采用“Peiyuan TongnaoCapsules”“cerebral infarction”“ischemic stroke”“stroke”。检索时间范围为从各数据库建库到2021年3月。

1.2 文献纳入标准①研究类型为RCTs。②研究对象为依据《各类脑血管疾病诊断要点》[5]中的相关标准明确诊断为脑梗死的患者，不论性别、年龄、民族等。③干预措施：对照组采用常规西药治疗；观察组在对照组的基础上加用培元通脑胶囊治疗（口服，3粒/次，3次/d）。④结局指标包括主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标为总有效率[（显效例数+有效例数）/总病例数×100%]；次要结局指标包括反映神经功能缺损程度的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、反映日常生活活动能力的Barthel 指数（BI）评分、反映残障程度的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评分以及不良反应发生情况。

1.3 排除标准①基础研究、综述、个案报告、个人经验总结等文献；②未设置对照组的文献；③诊断标准或疗效评判标准不规范的文献；④重复发表或者内容重复的文献；⑤数据不完整且无法联系到原作者的文献。

1.4 文献筛选与资料提取由2 名研究人员严格按照纳入和排除标准独立检索并筛选文献，期间若遇分歧，由第3 名研究人员协助决定是否纳入。资料的提取主要包括以下内容：①第一作者及发表年份；②样本量；③干预措施；④用药疗程；⑤结局指标。

1.5 文献质量评价根据Cochrane 系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具和标准[6]对纳入文献进行方法学质量评价。评价内容主要包括随机序列的产生方式、是否实施分配隐藏、是否实施盲法、结果数据是否完整、有无选择性报告结果以及其他偏倚等，每项内容根据实际情况可判定为低偏倚风险、中偏倚风险以及高偏倚风险3 个类别。

1.6 文献数据分析运用RevMan 5.3统计软件对纳入研究的结局指标进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，计量资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应量，所有效应量均给出点估值以及95%置信区间（CI）。研究之间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2判定异质性大小。当P＞0.1 且I2≤50%时，表明研究之间不存在统计学异质性，此时采用固定效应模型；当P≤0.1且I2＞50%时，表明研究之间存在统计学异质性，此时采用随机效应模型。绘制倒漏斗图判断发表性偏倚情况。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入文献基本情况通过全面检索共获得文献248 篇，严格按照预先设定的纳入和排除标准依次筛选文献后，最终纳入文献12篇[7-18]。文献筛选流程见图1。所有纳入文献均为中文文献，共涉及患者1420例，其中对照组707例，观察组713例。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入的培元通脑胶囊联合常规西药治疗脑梗死的文献基本情况Table 1 General data of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

图1 培元通脑胶囊联合常规西药治疗脑梗死的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.2 纳入研究的方法学质量评价纳入的12项研究均提及了随机分组，6项研究说明了具体的随机序列产生方式，其中4 项研究[11-13，16]采用随机数字表法，1项研究[15]采用信封法，1项研究[10]采用掷骰子法。1项研究[17]实施了盲法；所有研究均报告了完整的结局数据；所有研究均不清楚是否存在选择性报告研究结果以及是否存在其他偏倚来源。偏倚风险评估结果见图2。

图2 培元通脑胶囊联合常规西药治疗脑梗死文献的总体质量评价Figure 2 Overall quality assessment of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 有8 项研究[7-12，17-18]报道了两组患者的总有效率情况。异质性检验结果提示各研究间具有同质性（P=0.27，I2=20%），故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示：培元通脑胶囊联合西药治疗脑梗死的临床总有效率明显高于常规西药治疗[RR=1.18，95%CI（1.11，1.25）]，差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果见图3。

图3 培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的总有效率森林图Figure 3 Forest plot of the total effective rate of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.2 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分 有10项研究[7-16]报道了两组患者的NIHSS评分情况。异质性检验结果提示各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=98%），故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示：经培元通脑胶囊联合西药治疗后脑梗死患者的NIHSS评分明显低于常规西药治疗[MD=-3.46，95%CI（-5.09，-1.83）]，差异有统计学意义（P＜0.0001）。结果见图4。

图4 培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的NIHSS评分森林图Figure 4 Forest plot of the NIHSS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.3 Barthel 指数（BI）评分 有4 项研究[9，11-12，15]报道了两组患者的BI 评分情况。异质性检验结果提示各研究间具有同质性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示：经培元通脑胶囊联合西药治疗后脑梗死患者的BI评分明显高于常规西药治疗[MD=9.18，95%CI（7.06，11.29）]，差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果见图5。

图5 培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的BI 评分森林图Figure 5 Forest plot of the BI scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.4 改良Rankin 量表（mRS）评分 有3 项研究[7，13，15]报道了两组患者的mRS 评分情况。异质性检验结果提示各研究间存在异质性（P= 0.0005，I2= 87%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：经培元通脑胶囊联合西药治疗后脑梗死患者的mRS 评分明显低于常规西药治疗[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.66）]，差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果见图6。

图6 培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的mRS评分森林图Figure 6 Forest plot of the mRS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.4 敏感性分析针对总有效率和BI评分，依次剔除不同研究后，对剩余研究进行分析，所得结果与总的合并值无明显差异，且随机和固定效应模型分析结果基本一致，表明本研究结果具有较好的稳定性。针对NIHSS 评分和mRS 评分，依次剔除单个研究后，研究间的异质性无明显变化，所得结果与总的合并值无明显差异，故可认为研究结果具有较好的稳定性。

2.5 用药安全性分析所纳入的研究中有4 项研究[7-10]报道了用药后患者的不良反应情况，其中有2项[7，10]研究的观察组和对照组均未出现不良反应病例；其余2项研究[8-9]中，观察组均出现5例，而对照组分别出现4例和18例不良反应病例，不良反应症状主要以恶心、嗜睡、呕吐、注射部位局部红肿、皮疹、肝功能异常、尿酸升高为主。对出现不良反应的两项研究进行Meta 分析。异质性检验结果提示各研究间存在异质性（P= 0.05，I2=73%），故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示：培元通脑胶囊联合西药治疗脑梗死的不良反应与常规西药治疗比较无显著性差异[RR=0.55，95%CI（0.13，2.40），P=0.43]。结果见图7。

图7 培元通脑胶囊联合常规西药对比常规西药治疗脑梗死的不良反应率森林图Figure 7 Forest plot of the adverse reaction incidence in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.6 发表性偏倚分析以主要指标临床总有效率为对象绘制倒漏斗图，分析发表偏倚情况，结果见图8。由图8 可知，所有研究散点均在倒漏斗图范围内，且左右基本对称，说明本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图8 培元通脑胶囊联合常规西药治疗脑梗死文献的发表性偏倚分析Figure 8 Analysis of the publication bias of the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

3 讨论

脑梗死具发病率高、死亡率高、致残率高的三大特点。积极加强脑梗死患者恢复期治疗以降低致残率及死亡率，改善患者症状，提高生活自理能力是临床治疗的关键[19]。中医学认为，中风的病机主要为本虚标实，肾阴不足、气血亏虚为其本，痰湿壅盛、瘀血阻滞为其标[20]。培元通脑胶囊原方由五虎追风散和地黄饮子两个经典方剂通过加减变化而成，具有填精益髓、通络活血的功效，主要针对肾阴不足而瘀血阻窍的缺血性中风患者。临床试验证实，培元通脑胶囊能降低脑梗死患者血液黏度，抗血小板聚集，同时可降低血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等炎症细胞因子的水平，改善脑血管血流，促进患者神经功能的恢复[12]。Bai J等[21]的研究发现，培元通脑胶囊能上调谷氨酸及其受体的表达，从而具有提高脑缺血大鼠记忆水平、改善脑血流循环、保护神经细胞的作用。

本Meta 分析结果显示，根据现有文献数据，培元通脑胶囊联合常规西药与单纯常规西药相比，可提高脑梗死患者的临床总体有效率，同时在改善反映神经功能缺损程度的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、反映日常生活活动能力的Barthel 指数（BI）评分、反映残障程度的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分等方面也更有优势，且未明显增加不良反应，其临床应用价值值得肯定。值得注意的是，虽然本研究严格遵循纳入标准和排除标准进行筛选文献及统计分析，但仍存在一定的不足，如纳入的文献大部分为单一中心的小样本研究，方法学质量普遍不高，可能会导致研究结果出现偏倚；部分指标纳入分析的研究数量较少，这在一定程度上影响了结果的代表性和普适性；在NIHSS 评分、mRS评分的分析过程中，各研究之间存在一定的异质性，这可能与研究群体、干预措施、用药疗程差异等因素有关；仅有4 项研究报道了不良反应情况，说明大部分的研究对药物治疗的安全性问题不太重视。因此，今后仍需开展更多高质量的多中心、大样本双盲随机对照试验，以期为培元通脑胶囊联合西药治疗脑梗死的有效性和安全性提供高等级的循证医学证据。