醒脑静注射液联合阿托品治疗急性有机磷农药中毒伴呼吸衰竭的效果

刘哲

急性有机磷农药中毒（AOPP）属临床常见急危重症，病死率高达15～30%，占各类中毒的首位[1]。患者临床表现为神志不清、惊厥、昏迷，更甚者出现肺水肿、呼吸衰竭等严重症状[2]。AOPP发病急骤、病情严重复杂，多数患者伴有多器官功能障碍综合征，其中呼吸衰竭是本病最为常见的严重并发症之一，也是AOPP首要致死因素。若抢救不及时、有效，致死率极高。因此早期就医及积极的治疗对挽救患者生命具有重要意义。

目前临床对AOPP伴呼吸衰竭的救治手段主要包括早期肠胃道净化排毒、特效解毒药物、血液净化技术及对症支持治疗等综合治疗。阿托品是治疗AOPP伴呼吸衰竭的常用抗胆碱药物，本品可有效阻断M胆碱受体、抑制腺体分泌、改善呼吸肌痉挛等[3]。醒脑静注射液为中药现代化制剂，主要成分为天然麝香、郁金、栀子、冰片等，具有降低脑组织毛细血管通透性、改善通/换气功能等药理作用[4]。本研究以定州市人民医院2015年2月-2018年2月收治的AOPP伴呼吸衰竭患者为研究对象，探讨AOPP伴呼吸衰竭患者应用醒脑静注射液联合阿托品治疗的临床效果，以期为临床抗AOPP伴呼吸衰竭提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2015年2月-2018年2月收治的76例AOPP伴呼吸衰竭患者。纳入标准：符合文献[5]《实用内科学（第14版）》中制定的AOPP及呼吸衰竭的诊断标准；全血胆碱酯酶（ChE）＜30%；年龄18～65岁；近1个月内未用醒脑静等清热解毒类中成药。排除标准：阿片类中毒、急性脑炎或胃肠炎、中暑或脑血管意外；合并肝肾功能不全、恶性肿瘤、结缔组织疾病或血液、呼吸、免疫系统疾病；由毒蕈、沙蚕毒素类、氨基甲酸酯类杀虫剂等其他因素所致的中毒；对多种药物过敏或过敏体质；患有心力衰竭、糖尿病、高血压等其他疾病；既往有精神病史或认知功能障碍；7 d疗程内死亡。按照随机数字表法将其随机分成观察组（n=38）与对照组（n=38）。其中观察组男13例，女25例；年龄21～65岁，平均（38.3±5.2）岁；就诊时间 15～60 min，平均（48.7±13.2）min；农药种类：甲胺磷12例，乐果8例，敌敌畏7例，敌百虫11例；中毒途径：经肠胃道食入29例，经呼吸道吸入2例，皮肤接触7例。对照组男14例，女24例；年龄18～65岁，平均（39.1±6.4）岁；就诊时间 18～60 min，平均（47.2±12.9）min；农药种类：甲胺磷13例，乐果9例，敌敌畏6例，敌百虫10例；中毒途径：经肠胃道食入28例，经呼吸道吸入3例，皮肤接触7例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审查同意，患者或其家属签署知情同意书，自愿受试。

1.2 方法

所有患者一经确诊后均予以相同的常规处理，主要包括：紧急复苏、洗胃、导泄、利尿、维持水电解质、机械通气及胆碱酯酶复能剂等基础治疗。对照组：在此基础上给予硫酸阿托品注射液（天津金耀药业，国药准字H12020382，规格：1 ml∶0.5 mg/支）治疗；具体为首剂 10～20 mg静脉注射，若10 min后未见症状减轻，则每5 min追加阿托品4～10 mg，直至“阿托品化”后减量至 0.5～1 mg 每1～2小时1次，进行维持，待临床体征基本消失及全血ChE活性达60%后停药观察。观察组：在对照组基础上加用醒脑静注射液（大理药业，国药准字Z53021639，规格：10 ml/支）治疗；具体为20 ml加入 250 ml 5% 葡萄糖液中均匀混合后静脉滴注，1次/d。两组均连续治疗7 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床效果：比较两组治疗7 d后临床疗效，治愈，中毒症状体征（如瞳孔小如针尖、气短、双肺干/湿性啰音、肌纤维颤动、烦躁不安等）消失，全血ChE活性恢复至正常范围，同时呼吸困难减轻，吸气时动脉血二氧化碳分压（PaCO2）亦靠近正常范围、血氧分压（PaO2）≥60 mmHg；好转，以上中毒症状基本消失，全血ChE活性接近正常值，呼吸困难缓解，血气测定值改善；无效：未达上述标准，以上中毒及呼衰症状、全血ChE活性、血气测定值等均未有好转，甚至加重[6]。总有效率=（治愈+好转）/总例数×100%。（2）临床指标：记录比较两组全血ChE活力恢复时间、阿托品用量、阿托品化时间、有创通气时间。（3）相关指标：运用速率法测定两组治疗前后血清ChE、淀粉酶（AMS）水平，肌钙蛋白I（cTnI）采取胶体金法检测，选用动脉血气分析仪分析PaCO2、酸碱度（pH）值。（4）炎症因子及胱抑素C（CysC）、CD4+/CD8+：采用免疫比浊法测定两组治疗前后胱抑素C（CysC）、C反应蛋白（CRP）血清浓度，运用酶联免疫法检测白细胞介素-18（IL-18）水平，外周血T淋巴细胞亚群CD4+/CD8+比值采取流式细胞术分析。（5）不良反应：详细记录两组因用药而致的烦躁不安、心动过速、小便困难、视物模糊、恶心不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗7 d后，观察组总有效率为89.5%（34/38），明显高于对照组的68.4%（26/38）（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组临床指标比较

观察组全血ChE活力恢复时间、阿托品化时间均早于对照组，阿托品用量少于对照组，有创通气时间短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床指标比较（±s）

表2 两组临床指标比较（±s）

组别 全血ChE活力恢复时间（d） 阿托品用量（mg） 阿托品化时间（min） 有创通气时间（h）观察组（n=38） 3.04±0.75 251.53±41.27 46.35±11.84 112.18±15.43对照组（n=38） 5.87±1.26 366.48±54.94 93.72±16.57 185.10±17.22 t值 11.897 10.312 14.338 19.441 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组相关指标比较

与治疗前相比，两组治疗后血清ChE水平、pH值均显著增高（P＜0.05），血清 AMS、cTnI和PaCO2值均显著减少（P＜0.05）；且观察组血清ChE水平、pH值均高于对照组，血清AMS、cTnI和PaCO2值均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组相关指标比较（±s）

表3 两组相关指标比较（±s）

*与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 ChE（U/L） AMS（U/L） cTnI（ng/ml） PaCO2（mmHg） pH观察组（n=38） 治疗前 1 241.25±306.13 169.34±15.13 1.55±0.39 92.74±9.42 7.07±0.31治疗后 4 404.67±827.22* 95.69±12.72* 1.06±0.27* 46.32±6.29* 7.35±0.20*t值 22.108 22.969 6.368 25.263 4.679 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000对照组（n=38） 治疗前 1 256.43±297.75 163.92±16.77 1.49±0.35 90.15±10.33 7.11±0.25治疗后 3 895.88±904.62 124.31±21.53 1.23±0.34 55.18±7.51 7.23±0.22 t值 17.085 8.947 3.285 16.879 2.221 P值 0.000 0.000 0.002 0.000 0.029

2.4 两组炎症因子及CysC、CD4+/CD8+比较

两组治疗后血清CysC、CRP、IL-18水平均较治疗前显著减少（P＜0.05），CD4+/CD8+显著升高（P＜0.05）；且观察组血清CysC、CRP、IL-18水平均低于对照组，CD4+/CD8+高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组炎症因子及CysC、CD4+/CD8+比较（±s）

表4 两组炎症因子及CysC、CD4+/CD8+比较（±s）

*与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 CysC（mg/L） CRP（mg/L） IL-18（pg/ml） CD4+/CD8+观察组（n=38） 治疗前 1.75±0.33 80.42±14.46 104.64±17.78 1.32±0.35治疗后 0.86±0.24* 21.30±5.34* 35.83±8.25* 1.91±0.24*t值 13.445 23.643 21.641 8.570 P值 0.000 0.000 0.000 0.000对照组（n=38） 治疗前 1.69±0.41 84.15±15.52 111.58±21.13 1.28±0.41治疗后 1.32±0.27 29.89±6.56 64.62±12.75 1.47±0.32 t值 4.646 19.851 11.730 2.252 P值 0.000 0.000 0.000 0.027

2.5 两组不良反应比较

观察组不良反应明显低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组不良反应比较

3 讨论

AOPP伴呼吸衰竭发病机制可能为有机磷农药进入体内迅速与ChE结合，形成磷酰化ChE，致使乙酰胆碱酯酶失活，导致胆碱能神经持续兴奋，进而产生严重的中枢和神经系统紊乱，造成呼吸功能障碍。此外因副交感神经持续兴奋引起患者呼吸道腺体过量分泌，形成肺水肿，加重呼吸衰竭病情进展[7]。阿托品属M-受体阻断剂，是传统的抗胆碱药物，通过阻断患者体内过剩的乙酰胆碱起作用，并抑制腺体分泌，本品在体内大致作用过程为与乙酰胆碱竞争副交感神经节后纤维突触后膜的乙酰胆碱M-受体，继而阻断过量乙酰胆碱对突触后膜刺激而致的毒蕈碱样症状的发生[8]。另外阿托品的优势在于起效快，可快速达到血药浓度高峰，迅速控制毒蕈碱样症状；大剂量阿托品还可以抑制交感神经的缩血管作用，能有效改善微循环，减轻器官损伤。现已普遍用于重症AOPP的临床治疗[9]。

醒脑静注射液是以中药安宫牛黄丸为基础方改制而成的复方中药制剂，方中天然麝香具有芳香醒脑、走窜通窍之功效；郁金与栀子性味苦寒，有凉血解毒、泻火散结、活血化瘀之效；冰片性凉，亦有发散火郁、活血通络之功。纵观全方可共奏安神定志、清热解毒、活血化瘀之功效。研究显示重度AOPP采取醒脑静注射液联合西药抢救能提高临床疗效，缩短患者意识清醒时间，是较为理想的用药方案[10]。孟浩等[11]报道称AOPP昏迷患者采用醒脑静注射液佐治可明显减少并发症，缩短住院时间及昏迷时间。本研究中观察组（醒脑静注射液+阿托品）治疗7 d后总有效率为89.5%，明显高于采取阿托品治疗的对照组（68.4%）（P＜0.05）；且观察组全血ChE活力恢复时间、阿托品化时间均早于对照组，阿托品用量少于对照组，有创通气时间短于对照组（P＜0.05）。说明AOPP伴呼吸衰竭采用醒脑静注射液+阿托品治疗在改善患者中毒及呼衰症状上更具优势，可短期内快速缓解病情。

ChE活力是临床诊断、评估AOPP病情严重程度的重要客观指标[12]。AMS、cTnI可用于反映AOPP患者胰腺、心脏等器官损伤程度[13]。血气指标PaCO2、pH能有效判断AOPP伴呼吸衰竭患者肺通气状况。CysC是一种低分子量的碱性非糖化蛋白质多用于评估AOPP患者早期肾功能损伤，且其敏感性好、特异性高[14]。有研究表明AOPP伴呼吸衰竭患者均伴有不同程度的全身炎症反应综合征，CRP是机体受到炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白，能反映机体损伤状况[15]。IL-18是一种分布广泛且多效能的中性粒细胞趋化因子，可通过诱导自然杀伤（NK）细胞与T细胞表达Fas配体引起患者心肌细胞凋亡增加，进而造成心肌损伤及收缩功能障碍。CD4+、CD8+属于T淋巴细胞亚群，具有协助细胞免疫、抑制细胞毒功能，还能参与调节机体免疫应答，起到保护器官组织结构和功能的作用，CD4+/CD8+比值能体现AOPP伴呼吸衰竭患者体内免疫功能状态[16]。本研究中治疗后，观察组血清ChE水平、pH值、CD4+/CD8+均高于对照组，血清AMS、cTnI和 PaCO2、CysC、CRP、IL-18水平均低于对照组（P＜0.05）。提示醒脑静注射液联合阿托品治疗AOPP伴呼吸衰竭的效果切实。现代药理研究证实醒脑静注射液具有改善微循环及血气状态、兴奋呼吸中枢、清除氧自由基、抑制炎性因子表达、调节血流变状态、镇静、抗炎、改善大脑血氧供应、保护肾功能、双向调节神经中枢、拮抗昏迷、增强组织耐缺氧能力、减缓神经细胞凋亡、抗血小板聚集等诸多药理作用[17]。这可能是本研究采取醒脑静注射液佐治AOPP伴呼吸衰竭增效的关键。同时本研究中观察组不良反应明显低于对照组（P＜0.05）。说明醒脑静注射液+阿托品联合疗法有助于减少药物副反应的发生。此处醒脑静注射液的减毒作用可能与本联合用药方案能大幅减少阿托品的用量有关。

综上所述，AOPP伴呼吸衰竭应用醒脑静注射液联合阿托品治疗可迅速缓解患者中毒症状，改善血气状态，减轻炎性损伤，调节免疫平衡，保护脏器功能，疗效显著，安全性高，值得临床推广应用。