艾滋病/结核病双重感染流行现状与研究进展＊

李雨薇 李侠②

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）和结核病（tuberculosis，TB）同为全球广泛流行的传染病。艾滋病与结核病双重感染时，患者免疫功能缺陷加速病情恶化，死亡率极高，是临床诊疗工作重点和难点，也是全球公共卫生的挑战。本文对AIDS/TB双重感染的流行现状、机制、临床特点及诊断、治疗预防方面研究进行综述。

1 AIDS和TB流行现状

1.1 AIDS流行现状

近年来，尽管HIV/AIDS患者获得有效的预防，诊断、治疗和护理的机会增多，AIDS抗病毒治疗（antiviral therapy，ART）的有效实施使得 HIV/AIDS成为一种可控制的慢性传染病，HIV/AIDS患者能够获得与HIV阴性人群相近的期望寿命。但是，HIV/AIDS仍然是全球主要的公共卫生问题，文献[1]《2020全球艾滋病防治进展报告》公布的数据显示，2019年全球有约3 800万HIV感染者，有69万人死于AIDS相关疾病，全球减少HIV新发感染的目标仍未实现。2019年中国AIDS发病数量为71 204例，死亡人数为20 999人，中国AIDS发病率为5.098 6/10万。2015-2019年AIDS的发病率和死亡率总体上仍然未见下降趋势，艾滋病在国内已经进入快速传播期[2]。

1.2 TB流行现状

《2019全球结核病报告》中提到，TB是HIV/AIDS患者中最常见的机会性感染，同时也是全球第九大致死疾病之一[3]。据估计2019年全球有1 000万人感染TB。我国属全球结核病高负担国家，全人群TB感染率高达44.5%，每年发病病例数位居全球第二[4]。根据国家卫生健康委员会发布的相关数据显示，2019年中国肺结核报告发病77.5万余例，报告发病率为55.55/10万，居中国乙类传染病第2位，死亡2 990人，报告死亡率为0.21/10万[5]。同时有研究表明，我国HIV/AIDS患者中TB总检出率约为4%[6]。

TB是我国HIV/AIDS发病和死亡的首要原因，约三分之一的HIV/AIDS患者合并有结核菌感染，HIV/AIDS患者感染结核菌后发展成为活动性结核病的概率是非艾滋病毒感染者的30倍[7]。HIV感染是结核感染最重要的危险因素，可以增加TB内源性和外源性再感染的机会[8]。AIDS和TB的双重感染产生了一加一远大于二的影响[9]。虽然我国报告的双重感染率存在地区差异，但结核感染与当地艾滋病毒流行状况存在明显的统计关联，因此，AIDS/TB双重感染是我国传染病防控重大挑战[10]。

2 AIDS/TB双重感染机制

HIV/AIDS患者合并TB感染并非单纯的合并感染，感染了HIV的患者免疫系统缺损，所以大大增加了感染结核菌的风险，而感染结核同时也会促进其HIV的感染进程[11]。

2.1 HIV感染对TB的影响

一方面因为HIV侵入人体后主要导致T淋巴细胞（特别是CD4+T淋巴细胞）功能和数量减少，导致细胞免疫功能缺陷[12]。另一方面HIV感染可以对体内的炎性细胞因子（包括IFN-γ、TNF-α等）的分泌产生影响[13-14]。然而，通常认为这些细胞因子抑制身体的免疫能力。因此，HIV感染通过改变体内炎性细胞的分泌水平使人类易受TB感染。

对于已经感染TB的患者，TB的病理标志肉芽肿是一种聚集的细胞结构。它可以抑制结核分枝杆菌（MTB）活性，防止细菌的传播和再次活化。HIV导致其密封度的降低而加重加速TB病程[15]。因此，在HIV/AIDS患者中，TB易于形成全身性播散，呈现出多器官弥散性的损伤[16]。此外，还有研究认为，在感染部位，HIV和结核产生的物质会促进了Treg细胞的分化和聚集，也从一定程度上促进了HIV患者更加易感染MTB。然而，AIDS/TB双重感染与Treg具体存在的联系，暂时没有相关的确切报告，仍需进一步的探索[17]。

2.2 结核杆菌感染对HIV的影响

结核杆菌的感染也会增加HIV感染的风险，其具体机制仍未完全阐明，目前部分研究发现，结核患者体内的微环境利于HIV的感染。一方面，MTB产物可以促进共受体CCR5与CXCR4的表达，HIV能够更大机会感染巨噬细胞和T细胞[18]。另一方面，在双重感染TB和HIV时，体内β-趋化因子浓度低于正常，而外周血单核细胞表面的CCR5受体增加[19]。同时，MTB可通过激活途径刺激原病毒载体细胞中存在的HIV复制，从而促进HIV转录和翻译，加速病毒增殖，并恶化病情[20]。同时也有研究发现，MTB感染通过增加树突状细胞表面趋化因子受体CXCR4的数量来促进树突状细胞感染HIV，从而促进HIV在个体间传播[21-22]。MTB主要通过诱导Th2细胞的产生使身体对细胞外感染更具抗性，同时抑制对细胞内感染的抗性，不利于清除细胞内潜伏的HIV，进一步利于HIV在体内潜伏[23]。

3 AIDS/TB双重感染临床特点及诊断

AIDS/TB双重感染的临床表现个体差异较大，可能呈现典型的急性、亚急性发热、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦等症状，也可能隐匿起病，诊断时尤其应注意患者的免疫功能抑制状态，尤其是CD4细胞计数＜50个/μl者，肺外结核及播散性TB发生率高，临床表现多不典型[24-25]。AIDS/TB双重感染的诊断需要结合临床表现、实验室检查以影像学结果进行综合判断。目前实验室检查方法包括，（1）病原学方法：主要包括结核分枝杆菌抗酸染色涂片镜检和结核菌培养。（2）免疫学方法：主要包括结核菌素皮肤试验（TST）和IFN-γ释放试验（IGRA）。（3）二代测序技术：该方法耗时短，并且能够在HIV患者中可能存在的罕见病原体或多种病原体共感染的情况下迅速提供诊断方向[26]。有研究显示，二代测序技术灵敏度及特异性与Gene Xpert MTB/RIF相当，可用作确认方法以帮助活动性TB的早期诊断[27]。但是二代测序结果的最终解释没有统一的标准，这需要与临床表现紧密结合，且检测费用较高，其社会经济学效益有待商榷[28]。（4）分子生物学方法：Gene Xpert MTB/RIF 技术具有检测时间短、操作简单等优点可将结核诊断时间从原本的1～2周缩短为数小时，尤其是在资源有限的地区推荐使用Gene Xpert MTB/RIF作为双重感染患者MTB快速诊断及利福平耐药的检测方法[29]。Gene Xpert MTB/RIF试验对利福平耐药的诊断价值，敏感度为90%（95%CI：86%，94%），特异度为98%（95%CI：93%，99%），且其对于实验室条件要求不高，可以在数小时内快速出结果，避免了普通MTB培养生长周期长，实验室要求高，容易延误诊断的缺点，具有较高的临床应用价值[30-31]。

4 AIDS/TB双重感染治疗

影响AIDS/TB双重感染治疗效果包括依从性、药物的不良反应、药物的相互作用等方面。其中特别需要注意的是药物的相互作用，其最容易在药物代谢的环节发生。为了预防免疫重建炎性综合征的发生，在AIDS/TB的治疗中，原则上应首先治疗结核，待患者表现出较好的临床治疗效果，在2～8周内启动艾滋病抗病毒治疗，并继续进行巩固期的抗结核治疗[32-33]。

目前对AIDS/TB的首选治疗策略为：以利福平为基础的抗结核方案联合依非韦伦+2种核苷类逆转录酶抑制剂抗病毒方案。对于耐药结核病或者HIV二线方案治疗的患者，应采用个体化治疗策略。此外，在治疗AIDS/TB中中医着眼于“驱毒”和“扶正”两大类办法，根据固本培元的原理治疗[34-35]。可以采用中医疗法配合抗结核药物方案进行综合治疗[36]。

5 AIDS/TB双重感染的预防

面对AIDS/TB双重感染的严峻形势，做好预防工作刻不容缓。（1）健康宣教：对于单感患者（感染TB或HIV）进行健康宣教，提高防护意识，避免高危行为。（2）双向筛查：筛查单感患者，做到早发现、早诊断、早治疗、早预防和早期管理（以下简称“五早”）。（3）建立健全的管理机制：利用信息管理系统，及时发现患者，并对其进行有效的监督和管理。

6 总结与展望

综上所述，AIDS/TB双重感染是威胁全球公共卫生的严重问题，亦为艾滋病和结核病病情控制的核心环节。虽然对于AIDS/TB双重感染相互促进的机制有了一定的认识，以分子生物学诊断方法为代表的新型诊断技术不断革新，抗结核和抗病毒治疗新型药物问世，但重叠的临床表现、药物不良反应的累加、药物的相互作用、新发TB和AIDS/TB人数的不断增加，给AIDS/TB双重感染基础研究和临床管理带来了压力，同时耐药结核病的流行也为AIDS/TB双重感染防治工作带来了严峻挑战。立足于“五早”，制定相关的监测和防治措施及时发现、合理治疗和管理AIDS/TB双重感染仍然是防控工作重中之重。