3-(3-香豆素基)丙烯醛的制备及其多组分反应构建双杂环化合物*

朱陈浩，苏梦洋，宗斯轶，王慧彦，

(1 江苏海洋大学环境与化学工程学院，江苏 连云港 222005； 2 江苏海洋大学药学院，江苏 连云港 222005)

4H-吡喃及其衍生物是一类重要的含氧杂环化合物，其结构是多种天然产物的核心骨架[1-3]。这类化合物具有多种药理活性和生物活性，如抗肿瘤、抗细胞毒性、抗阿尔茨海默病、抗白血病和抗菌等，被广泛用于医药和农药领域[4-8]。尼奥地平和氨氯地平是一类具有吡啶环结构化合物，该类化合物物具有良好的生理活性[9-11]，是一类高效的钙离子通道拮抗剂，可用于治疗各种高血压、心绞痛及心率失常等疾病。因此，对 1， 4-二氢吡啶衍生物的合成及其生物活性进行研究具有重大意义。

尽管已经报道过合成此类杂环化合物的许多方法[12-15]，但大多数具有反应条件较苛刻，收率较低，反应时间较长；使用强酸强碱试剂和金属催化剂，操作步骤较为繁琐等缺点。多组分反应(MCRs)[16]作为一种有机合成方法一直备受研究者关注。与传统的多步合成法相比多组分反应具有操作简单、绿色节能、选择性高、效率高等优点[17]。这使得其在天然产物、先导性药物的合成和优化方面具有重大意义[18]。

近年来，香豆素类衍生物因其良好的抗肿瘤、消炎、抑菌等活性[19-21]引起人们极大的研究兴趣，有关香豆素类化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍为药物合成的重要领域之一。鉴于此，为了进一步寻找具有较好生物活性的杂环化合物，本文以3-乙酰基香豆素与Vilsmeier试剂反应得到3-(3-香豆素基)丙烯醛，并将得到的香豆素丙烯醛用于多组分反应中，方便的构建了既含有香豆素环又含有吡啶/吡喃结构的双杂环化合物。目标化合物的结构经FTIR、NMR、HRMS等方法进行了表征，其中化合物Ⅱa经X射线单晶衍射分析确定结构。得到的化合物可作为化工或医药中间体，用于含香豆素骨架的双杂环化合物的设计和合成。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

取代4-羟基-3-乙酰基香豆素和3-乙酰基香豆素，自制[22]；4-羟基香豆素、1，3-环己二酮、达米酮、丙二腈、三氯氧磷，多点化学；取代水杨醛、脱氢醋酸、乙酰乙酸乙酯，国药基团化学试剂有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、无水乙醇、无水甲醇等常用有机溶剂，天津市福晨化学试剂厂；其他试剂均为市售AR；薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司。

XT5型显微熔点测定仪，温度计未经校正，南北仪器设备有限公司；Tensor27 傅里叶红外光谱仪(KBr压片)；SMART APEX2型单晶衍射仪；Bruker micrOTOF-Q质谱仪，德国Bruker公司；Varian Invoa400/300 MHz型核磁共振谱仪(DMSO-d6或DCCl3为溶剂，TMS为内标)，美国Varian公司。

1.2 实验方法

1.2.1 3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ的合成

合成路线如下所示：

称取3-乙酰基香豆素Ⅰ(12 mmol)加入50 mL干燥的圆底烧瓶中，加入8 mL的DMF，搅拌条件下缓慢滴入一定量的POCl3，升温，保持一定的温度至完全反应(TLC薄层色谱跟踪，展开剂为 V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶2)。反应结束后加入25 g 冰水混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中合至中性，有固体析出，抽滤，将得到的固体放入烘箱中80 ℃干燥4 h，得中间产物3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ。

化合物Ⅱa，淡黄色固体，m.p.：182～185 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3407，3409，3079，3061，2861，1736，1716，1688，1580，1558，1478，1409，1391，1364，1355，1292，1267，1239，1201，1134，1072，989，963，944，925，890，855，777，761，738，689，624;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ：10.13(d，J=6.8 Hz，CHO，1H)，7.99(d，J=7.9 Hz，ArH，1H)，7.83(t，J=7.8 Hz，ArH，1H)，7.55(dd，J=14.2，7.8 Hz，ArH，2H)，6.71(d，J=6.8 Hz，=CH，1H);13C NMR(126 MHz，DMSO-d6)δ：191.31，156.64，152.38，147.49，142.35，135.18，132.23，126.82，126.10，124.05，117.53，117.32;HRMS(ESI，m/z)，calcd for C12H6Cl2NaO3[M+Na]+：290.959 2， found 290.958 3。

化合物Ⅱb， 淡黄色固体，m.p.：187～189 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3420，3214，3073，1710，1648，1563，1491，1361，1310，1267，1229，1203，1184，1147，1131，1078，964，829，766，677；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 10.20(d，J=6.8 Hz， CHO， 1H)， 8.86(s， ArH， 1H)， 7.99(d，J=7.7 Hz， ArH， 1H)， 7.77(t，J=7.8 Hz， ArH， 1H)， 7.54～7.40(m， 2×ArH+=CH， 3H)；13C NMR(126 MHz， DMSO-d6)δ： 192.52， 157.57， 153.74， 146.19， 144.16， 134.91， 130.74， 128.66， 125.62， 121.73， 118.87， 116.48；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H7ClNaO3[M+Na]+： 256.998 1， found 256.998 4。

化合物Ⅱc， 淡黄色固体， m.p.：178～182 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3218，3078，2876，1736，1716，1668，1607，1554，1478，1410，1392，1351，1258，1235，1200，1128，1067，1083，983，943，853，836，824，796，76，1648，1563，1491，1361，1310，1203，829；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 12.52(s， CHO， 1H)， 9.77(s， OH， 1H)， 7.83(dd，J=7.8， 1.2 Hz， ArH， 1H)， 7.68～7.63(m， ArH， 1H)， 7.36(dd，J=14.9， 7.8 Hz， ArH+=CH， 2H)， 5.61(s，=CH， 1H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H7ClNaO4[M+Na]+： 272.993 1， found 272.992 8。

化合物Ⅱd， 淡黄色固体， m.p.：209～211 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3218，3078，2876，1736，1716，1668，1607，1554，1478，1410，1392，1351，1258，1235，1200，1128，1067，1083，983，943，853，836，824，796，769，668，649;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 12.52(s， CHO， 1H)， 7.83(dd，J=7.8， 1.2 Hz， ArH， 1H)， 7.67～7.63(m， ArH， 1H)， 7.36(dd，J=14.9， 7.8 Hz， ArH+=CH， 2H)， 5.61(s，=CH， 1H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H6Cl2NaO3[M+Na]+： 290.959 2， found 290.959 8。

1.2.2 香豆素吡啶/吡喃类化合物Ⅳ的合成

合成路线如下所示：

向50 mL圆底烧瓶瓶中依次加入3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ(0.5 mmol)、二羰基化合物Ⅲ(1 mmol)、醋酸铵(0.5 mmol)和无水乙醇10 mL。控制反应温度，在搅拌条件下反应至完全(TLC薄层色谱跟踪，展开剂为V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶2)。反应结束后冷却反应物，有固体析出，抽滤，无水乙醇重结晶得产物Ⅳ。

化合物Ⅳa：淡黄色固体; m.p.：174～176 ℃，IR(KBr)ν：3320，3089，2978，1713，1688，1606，1561，1239，1056 cm-1δ： 1468，1454，1382，757 cm-1；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.90～7.88(m，ArH， 1H)， 7.63～7.57(m， ArH， 1H)， 7.35(dd，J=17.1， 8.1 Hz， ArH， 2H)， 6.04(s， NH， 1H)， 5.71(d，J=9.7 Hz，=CH， 1H)， 5.15(d，J=9.7 Hz， CH， 1H)， 4.31～4.20(m， 2×CH2， 4H)， 2.31(s， 2×CH3， 6H)， 1.38(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H)； HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H23Cl2NNaO6[M+Na]+： 514.080 0， found 514.081 2。

化合物Ⅳb：深黄色固体;m.p.：200～203 ℃，IR(KBr)ν：3427，2980，1703，1688，1622，1488，1362，1303，1275，1244，1206，1107，1061，δ：1454，774，750 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.01(s， NH， 1H)， 8.35(s，=CH， 1H)， 7.86(dd，J=7.8， 1.4 Hz， ArH， 1H)， 7.62(s， ArH， 1H)， 7.39(dd，J=16.5， 8.0 Hz， ArH， 2H)， 6.79(d，J=9.8 Hz， ArH， 1H)， 5.07(d，J=9.8 Hz， ArH， 1H)， 4.09～4.03(m， 2×CH2， 4H)， 2.25(s， 2×CH3， 6H)， 1.23(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H);13C NMR(126 MHz， DMSO-d6)δ167.06， 158.22， 152.81， 147.48， 141.89， 134.77， 132.80， 129.5， 125.12， 123.86， 122.16， 119.20， 116.11， 98.77， 59.56， 35.08， 18.55， 14.82；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H24ClNNaO6[M+Na]+： 480.119 0， found 480.119 0。

化合物Ⅳc：棕褐色固体，m.p.：250～252 ℃;IR(KBr)ν：3305，3231，3089，2975，1703，1652，1618，1572，1302，1209，1053，δ：1458，1446，1385，750 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.77(s， OH， 1H)， 8.95(s， NH， 1H)， 7.96(s，=CH， 1H)， 7.25(d，J=8.9 Hz， ArH， 1H)， 7.15(d，J=2.7 Hz， ArH， 1H)， 7.05(dd，J=8.9， 2.8 Hz， ArH， 1H)， 6.77(d，J=9.7 Hz， ArH， 1H)， 5.06(d，J=9.7 Hz， CH， 1H)， 4.13～4.02(m， 2×CH2， 4H)， 2.25(s， 2×CH3， 6H)， 1.23(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H24ClNNaO7[M+Na]+： 496.113 9， found 496.114 2。

化合物Ⅳd：白色固体， m.p.：280～283 ℃;IR(KBr)ν：3447，3100，1729，1680，1600，1555，1223，1132，1173，δ：2924，2851，1473，752cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.46(s， NH， 1H)， 7.93～7.86(m， 1H)， 7.76～7.71(m， 1H)， 7.47(t，J=7.6 Hz， 2H)， 5.79(d，J=9.0 Hz，=CH， 1H)， 4.84(d，J=9.0 Hz， CH， 1H)， 2.47(t，J=5.8 Hz， 2×CH2， 4H)， 2.32～2.21(m， 2×CH2， 4H)， 1.95(dt，J=12.8， 5.0 Hz， CH2， 2H)， 1.87～1.78(m， CH2， 2H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H19Cl2NNaO4[M+Na]+： 478.058 9， found 478.059 4。

化合物Ⅳe：黄色固体，m.p.：220～223 ℃;IR(KBr)ν：3416，2974，1700，1680，1628，1454，1385，1370，1277，1088，1048，δ：880，773 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ10.47(s， NH， 1H)， 8.34(s，=CH， 1H)， 7.87(d，J=7.2 Hz， ArH， 1H)， 7.64(t，J=7.3 Hz， ArH， 1H)， 7.49～7.32(m， ArH， 2H)， 6.34(d，J=4.1 Hz，=CH， 1H)， 4.54(s， CH， 1H)， 2.59(d，J=17.3 Hz， CH2， 1H)， 2.42(d，J=17.3 Hz， 1H)， 2.29(dd，J=32.6， 16.4 Hz， 3H)， 2.06(d，J=13.7 Hz， 3H)， 1.06(d，J=23.5 Hz， 2×CH3， 6H)， 0.94(s， 2×CH3， 6H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C28H28ClNNaO4[M+Na]+： 500.160 5， found 500.160 0.

化合物Ⅳf：橙色固体，m.p.：182～184 ℃;IR(KBr，ν，cm-1)：3493，2955，2830，2026，1734，1603，1454，1378，1356，1220，1155，1129，1008，940，839，751，657;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ7.93(dt，J=8.1， 1.9 Hz， ArH， 1H)， 7.77～7.72(m， ArH， 1H)， 7.52～7.46(m， ArH， 2H)， 6.73(d，J=7.9 Hz，=CH， 1H)， 5.49(d，J=7.9 Hz， CH， 1H)， 2.31(s， 4×CH2， 8H)， 1.01(s， 4×CH3， 12H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C28H26Cl2NNaO5[M+Na]+： 535.105 5， found 535.104 2。

化合物Ⅳg：橘黄色固体，m.p.：187～189 ℃;IR(KBr，ν，cm-1)：3423，2973，2830，2192，2026，1740，1605，1451，1397，1366，1301，1255，1221，1142，1075，1044，941，878，839，773，762，668；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ7.94(d，J=7.7 Hz， ArH， 1H)， 7.76(t，J=7.6 Hz， ArH， 1H)， 7.51～7.47(m， ArH， 2H)， 7.11(s， NH2， 2H)， 5.85(d，J=9.3 Hz，=CH， 1H)， 4.29(d，J=9.2 Hz， CH， 1H)， 2.49(s， CH2， 1H)， 2.37(d，J=17.6 Hz， 1H)， 2.32(d，J=16.1 Hz， CH2， 1H)， 2.21(d，J=16.0 Hz， 1H)， 1.06(s， CH3， 3H)， 1.02(s， CH3， 3H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C23H18Cl2N2NaO4[M+Na]+： 479.054 1， found 479.054 8。

1.2.3 产物Ⅱa的单晶单晶培养及晶体结构测试

称取0.2680 g(1 mmol)的Ⅱa放入50 mL的小烧杯中，加入20 mL乙醇，室温搅拌，使之溶解，用保鲜膜封住烧杯口，用针扎孔，室温放置1周，得到淡黄色透明晶体。选取合适单晶置于单晶衍射仪上，收集单晶数据。

2 结果与讨论

2.1 反应温度和三氯氧磷用量对合成化合物Ⅱa的影响

以4-羟基-3-乙酰基香豆素与三氯氧磷反应为模板反应，考察了反应温度和三氯氧磷用量对反应的影响，结果见表1。首先固定4-羟基-3-乙酰基香豆素Ⅰa用量为 4 mmol，POCl3用量为1.1 mL，DMF 用量8 mL，在反应温度为30、40、50、60和70 ℃条件下进行反应(序号1～5)。从表1中可以发现，温度对产率的影响不是特别显著，从30～70 ℃都可以得到中等产率，当反应温度为60 ℃时，产率最高，可以达到72%，并且随着温度的升高，产物颜色由浅变深，温度升高至70 ℃，产物颜色变成深红棕色，产率也有所降低，可能是温度过高，副反应增加的原因。选择最佳反应温度为60 ℃，改变三氯氧磷用量为0.8、1.1、1.4和1.6 mL(序号4， 6-9)，当三氯氧磷用量为1.6 mL时，产率可以达到82%(序号8)。因此，我们选择反应最佳温度为60 ℃，4-羟基-3-乙酰基香豆素用量 4 mmol、POCl3用量为1.6 mL，DMF 用量为8 mL。

表1 反应温度和POCl3用量对化合物Ⅱa收率的影响Table 1 Effect of temperature and the amount of POCl3 on yield of compound Ⅱa

2.2 不同取代3-(3-香豆素基)丙烯醛化合物Ⅱ的合成

在最佳反应条件下，对反应底物进行拓展，考察了不同取代的3-乙酰基香豆素和POCl3/DMF反应，得到四种不同取代的香豆素丙烯醛，结果见表2。从表2中可以看出，在较短的时间内(小于等于2 h)反应都能顺利进行，并且得到中等以上的收率。

表2 不同取代基的香豆素丙烯醛Ⅱ的合成Table 2 Synthesis of substituted coumarin acrylaldehydes Ⅱ

2.3 反应溶剂和反应温度对化合物Ⅳa收率的影响

以Ⅱa与乙酸乙酸乙酯和醋酸铵为模板反应，考察了溶剂和反应温度对Ⅳa收率的影响，结果见表3。首先选择了甲醇、二氧六环、乙酸乙酯、DMF、THF和乙醇为反应溶剂，考察了不同溶剂对反应的影响(序号1～6)。从结果可以看出，极性质子性溶剂有利于反应进行，以甲醇为溶剂，反应1.5 h可以得到65%的产率，用乙醇为溶剂时，反应1.0 h就能得到78%的产率(序号6)。用弱极性溶剂如二氧六环，乙酸乙酯和THF，还有极性非质子性DMF为溶剂时，几乎没有产物生成(序 号2～5)。确定乙醇为溶剂后，考察了反应温度对产物产率的影响(序号6～9)，从表3中可以看出，室温条件下，该反应也能顺利进行，得到42%的产率。随着温度升高，反应产率也逐渐增加，回流条件下产率最高，可以达到78%。

表3 反应溶剂和温度对合成化合物Ⅳa的影响Table 3 Effect of solvent type and temperature on yield of compound Ⅳa

2.4 不同取代香豆素吡啶/吡喃化合物Ⅳ的合成

在最佳反应条件下，对反应底物进行拓展，用不同取代的香豆素丙烯醛和β-二羰基化合物进行反应，二羰基化合物的结构和不同取代的香豆素吡啶/吡喃化合物Ⅳ的产率见表4。从 表4中可以看出，香豆素丙烯醛与β-二羰基化合物按照1:2的比例进行反应，在醋酸铵存在条件下，均可以得到相应的香豆素吡啶类双杂环化合物，产率达到中等以上(序号1～5)。无醋酸铵存在条件下，得到香豆素吡喃双杂环化合物(序号6～7)。值得注意的是，如果我们选择不同的二羰基化合物进行反应，也可以顺利得到中等产率的目标产物(序号7)。

表4 不同取代基的香豆素吡啶/吡喃Ⅳ的合成Table 4 Synthesis of substituted coumarin pyridine/ piran derivatives Ⅳ

2.5 化合物Ⅱa的分子结构、晶胞堆积图和晶体数据

化合物Ⅱa的晶体结构测定是在SMARTAPEX2型单晶衍射仪上进行的，收集到的数据经过Lp(线性规划)校正模型校正，晶体结构用直接法解出，经全矩阵最小二乘法对原子参数进行修正，具体的晶体学数据见表3。用SHELXTL中的XP软件做分子结构图(图1)，用Diamond3软件做化合物的晶胞堆积图(图2)，可以看出化合物为目标产物。表5为化合物Ⅱa的晶体学数据。

图1 化合物Ⅱa的分子结构图Fig.1 Molecular structure of compound Ⅱa

图2 化合物Ⅱa的晶胞堆积图Fig.2 Crystal packing diagram of compound Ⅱa

表5 化合物Ⅱa的晶体数据Table 5 Crystallographic data of compound Ⅱa

续表5

3 结 论

用不同取代基的3-乙酰基香豆素与Vilsmeier试剂在60 ℃反应，得到4种不同取代基的3-(3-香豆素基)丙烯醛，产率73%～95%。以乙醇为溶剂，回流条件下，香豆素丙烯醛与不同结构的β-二羰基化合物作用得到香豆素/吡喃类双杂环化合物。在醋酸铵存在条件下，香豆素丙烯醛与β-二羰基化合物作用得到香豆素/吡啶类双杂环化合物。该多组分反应反应条件温和，无需外加催化剂，适应性广，所有反应均可得到中等以上的收率(65%～81%)。本研究先在香豆素环上引入活性醛基，再利用多组分反应将具有生理活性的香豆素骨架和吡啶/吡喃环构建到同一个分子中，使产物兼具两种杂环的化学性质和生理活性，更多衍生物的制备及活性研究正在进行中。