对氟苯甲酰氯的合成研究

马立强，张 伟

（济源市恒顺新材料有限公司，河南 济源 459000）

引 言

对氟苯甲酰氯是一种重要的化工原料，是众多精细化工中间体，被用作合成多种医药[1～3]、农药[4～7]的主要原料，是合成脑血管扩张药物“氟苯桂嗪”[8]、降血脂药“罗苏伐他汀”[9]、杀菌剂氟吗啉[10]等药物的重要中间体。随着科技进步，对氟苯甲酰氯许多新的用途正在被不断开发出来。

目前国内合成对氟苯甲酰氯方法主要有以下三种：①以对氟苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应制得，缺点是收率低且尾气不容易分离[11,12]；②以对氟苯甲醛为原料，经氯化制得，缺点是原料成本高[13,14]；③以对氟甲苯为原料，经氯化制得对氟三氯苄，再经水解、蒸馏制得对氟苯甲酰氯[15,16]。

实验选择方法③制得对氟苯甲酰氯，探讨反应温度、抑制剂种类及用量、催化剂种类及用量对合成对氟苯甲酰氯收率的影响，以得出最优的合成工艺条件。

1 实 验

1.1 主要原料与仪器

实验原料：对氟甲苯，工业级，江苏万隆化学有限公司；氯气，工业级，郑州市邙山中石化工厂；三乙胺、氯化锌、三氯化铁、醋酸锌、三乙醇胺、吡啶，化学纯，河南省千灯化工有限公司。

实验仪器：254nm 紫外灯；SP-6890 气相色谱仪；自制陶瓷弹簧填料精馏塔。

实验主要原料的物性见表1。

表1 主要原料的物性Table 1 The physical properties of main raw materials

1.2 合成路线

1.3 实验步骤

1.3.1 对氟三氯苄合成

向500mL 四口瓶中加入对氟甲苯220.5g（2mol）、过氧化苯甲酰催化剂0.4g 和三乙醇胺抑制剂0.2g，打开紫外灯，升温至80℃，开始通入氯气，GC 跟踪反应过程，至对氟三氯苄含量不再增加，停止通入氯气，关闭紫外灯，向四口瓶中通入氮气赶走氯气及反应生成的氯化氢气体，保温1h，冷却，得氯化液422.0g，其中对氟三氯苄420.3g，质量分数为99.6%，氯化反应收率98.5%。

1.3.2 对氟苯甲酰氯合成

在装有回流冷凝管、滴液漏斗和搅拌器的500mL 四口烧瓶中加入对氟三氯苄420.3g（1.97mol），升温至80℃时开始滴加3%三氯化铁的水溶液92.3g，滴加时间约2h。滴加完毕，升温至120℃，并保温2.0h 至原料完全反应。减压蒸馏，收集120～122℃馏分，得到对氟苯甲酰氯308.9g，质量分数99.5%，水解反应收率98.9%。两步总收率97.4%。

2 结果与讨论

为得到高收率的对氟苯甲酰氯，对制备对氟苯甲酰氯中氯化反应、水解反应中反应温度及时间、抑制剂种类及加入量、催化剂种类及加入量进行了筛选，以得出最优的氯化反应、水解反应条件。

2.1 氯化反应条件优化

影响对氟甲苯氯化反应的因素主要有反应温度及时间、抑制剂种类及加入量，本实验在其他条件确定的情况下研究氯化反应温度及时间、抑制剂种类及加入量对反应收率的影响。

2.1.1 反应温度及时间的选择

氯化反应受反应温度及时间的影响较大[17]：反应温度低，反应速度较慢，对氟三氯苄的转化率较低；反应温度越高，反应速率越快，对氟三氯苄的转化率越高，但易产生产品的挥发损失，温度高也会使抑制剂易分解，导致抑制剂加入量增加[18]。改变氯化反应温度及时间，研究其对氯化反应收率的影响，结果见表2 所示。

表2 反应温度及时间对转化率的影响Table 2 The influence of reaction temperature and time on the conversion rate

以对氟三氯苄为目标产物，从表2 可知，反应温度大于100℃时，对氟甲苯转化为对氟三氯苄的量较多。反应温度为100～105℃和115～120℃时，反应生成对氟三氯苄的量相差不大，考虑能耗因素，选择氯化反应温度为100～105℃。反应温度确定后，改变反应时间，研究反应时间对反应收率的影响。当反应时间为3h、5h、7h 时，对氟三氯苄的含量分别对应为40.5%、91.5%、92.3%，即反应时间从3h增加到5h 时，对氟三氯苄含量从40.5%增加到91.5%，增加比较显著；反应时间从5h 增加到7h时，对氟三氯苄含量从91.5%增加到92.3%，增幅较小，考虑合成效率，选择氯化反应时间为5h。

2.1.2 抑制剂及加入量的选择

对氟甲苯的侧链氯化属于自由基链式反应，当氯化反应中含有铁离子时，导致苯环上发生氯化副反应，从而降低侧链氯化反应收率[19,20]。有机胺、吡啶及醇胺等含孤对电子的化合物能抑制苯环上氯化副反应的发生[21,22]。改变抑制剂种类和加入量，研究其对侧链氯化反应收率的影响。图1 反应了抑制剂种类对氯化反应收率的影响。

图1 抑制剂种类对反应收率的影响Fig.1 The effect of the types of inhibitors on the reaction yield

从图1 可知，在其他反应条件相同的情况下，不添加抑制剂，反应收率只有88.7%，而抑制剂三乙醇胺、吡啶、三乙胺均能提高氯化反应收率。添加三乙醇胺为抑制剂时，收率最高，为96.3%，三乙胺次之，吡啶最小，但三者对收率的影响差别不大。因吡啶具有恶臭，三乙胺沸点较低，容易挥发，综合比较后选择三乙醇胺为最适宜的副反应抑制剂。

图2 反映了三乙醇胺加入量对反应收率的影响。从图2 可知，随着三乙醇胺加入量的增加，反应收率逐渐增加，这是因为随着三乙醇胺加入量增加，苯环氯化的几率减小，侧链氯化反应几率增加，故侧链氯化反应收率增加。当m（三乙醇胺）∶m（对氟甲苯）从0.1∶1000 增加到0.7∶1000 时，反应收率增加显著，从90.9%增加到98.5%；当m（三乙醇胺）∶m（对氟甲苯）从0.7∶1000 增加到1.1∶1000时，反应收率增加不明显。考虑生产成本等因素，选择当m（三乙醇胺）∶m（对氟甲苯）=0.7∶1000 时为最优的加入量。

图2 三乙醇胺加入量对反应收率的影响Fig.2 The influence of the amount of triethanolamine on the yield

2.2 水解反应条件优化

影响对氟三氯苄水解反应的因素主要有滴水量、水解反应温度、催化剂种类及加入量。本实验在滴水量确定的情况下研究水解反应温度、催化剂种类及加入量对反应收率的影响。

2.2.1 反应温度的选择

反应温度对反应收率影响较大，主要影响水解反应程度和杂质的含量，从而影响反应收率。反应温度合适时，水解反应速率大，杂质含量少，反应收率高。保持其他条件相同的情况下，改变水解反应温度，考察其对反应收率的影响，结果如图3 所示。

从图3 可知，水解反应温度从80℃升至120℃时，反应收率逐渐增加，从60.8%增加到97.4%；当反应温度从120℃增加到140℃时，反应收率不仅没有增加，反而逐渐降低，从97.4%降到92.2%。其主要原因：水解温度偏低，对氟三氯苄水解速度慢，生成的对氟苯甲酰氯容易继续水解，生成对氟苯甲酸和氯化氢气体；温度过高，副反应增加。选择温度120℃为最合适水解反应温度，在此温度下，水解反应收率达到最高，达97.4%。

图3 水解反应温度对反应收率的影响Fig.3 The influence of hydrolysis reaction temperature on the yield

2.2.2 催化剂的选择

在水解反应时，催化剂改变反应途径，降低反应活化能，提高水解反应速率，优良的催化剂对水解反应有明显的促进作用[23]。实验选择三氯化铁、醋酸锌、氯化锌做催化剂[24,25]，考察了这三种催化剂及加入量对水解反应收率的影响，结果如图4。

图4 催化剂及加入量对水解反应收率的影响Fig.4 The influence of catalyst and its amount on the yield of hydrolysis reaction

由图4 可以看出，水解反应收率随催化剂种类及加入量的变化而变化。当催化剂加入量相同时，对反应收率的影响为三氯化铁＞醋酸锌＞氯化锌；对同种催化剂，反应收率随催化剂加入量（物质的量）的增加而增加，当n（催化剂）∶n（对氟三氯苄）=0.02∶1 时，继续增加催化剂加入量，反应收率增加不明显。综合考虑，确定选择三氯化铁作为水解反应的催化剂，并确定n（三氯化铁）∶n（对氟三氯苄）=0.02∶1 为最合适加入量，在此条件下水解反应的收率为98.9%。

3 结 论

以对氟甲苯为原料，经氯化、水解、精馏制得对氟苯甲酰氯，通过对反应条件进行筛选，得到最优工艺：

（1）氯化反应时，反应温度为100～105℃，反应时间5h，抑制剂为三乙醇胺，且m（三乙醇胺）∶m（对氟甲苯）= 0.7∶1000，在此条件下反应收率98.5%。

（2）水解反应时，反应温度为120℃，催化剂为三氯化铁，且n（三氯化铁）∶n（对氟三氯苄）=0.02∶1，在此条件下反应收率98.9%。两步总收率高达97.4%。

优化后工艺具有反应条件简单、工艺稳定、反应总收率高的特点，并在济源市恒顺新材料有限公司规模化生产中得到验证。