湖北省输入性皮肤利什曼病一例并文献复习

王 萌 高利昆 童永清 江 珊

1潜江市中心医院皮肤科，潜江，433100；2武汉大学人民医院，武汉，430060

皮肤利什曼病(cutaneous leishmaniasis)是由利什曼原虫感染所致的皮肤寄生虫病，主要发生于中东、印度、地中海沿岸及我国新疆地区。利什曼病在全球98个国家和地区流行，我国的利什曼病以内脏利什曼病为主，皮肤利什曼病有散发的报道。由于移民、旅游、经济交流及劳务输出等原因，我国病例主要以国外疫区输入为主。现报道一例输入性皮肤利什曼病，经过口服氟康唑胶囊治疗后痊愈。

1 临床资料

患者，男，37岁。因“左小腿皮疹4周”于2021年1月13日来我院就诊。患者自2019年12月至2020年9月于伊拉克工作，职业为工程师，在伊拉克期间主要从事室内工作，每日少量户外运动，有蚊虫叮咬史。患者诉2020年12月中旬起，无明显诱因左小腿屈侧出现数个红疹，伴轻度瘙痒，于外院就诊考虑“湿疹”，给予软膏(具体不详)外用，皮疹无明显消退，逐渐增大伴局部皮肤破溃，有轻压痛。患者既往体健，体格检查：各系统检查无异常。皮肤科情况：左小腿屈侧见3个大小不等鲜红色斑块，中央见浅溃疡面，上覆淡黄色分泌物，轻压痛(图1)。未触及明显浅表淋巴结肿大。

图1 左小腿屈侧见3个大小不等鲜红色斑块，中央见浅溃疡面 图2 真皮层显著慢性炎症及大量空泡状组织细胞弥漫浸润。大量的组织细胞内充满球形直径约2～4 μm的无鞭毛体(HE,×40) 图3 Giemsa染色显示组织细胞内充满大量的无鞭毛体。无鞭毛体具有薄的细胞膜、细胞质呈淡蓝色、球形核和杆状动质体(Giemsa染色，×100)

实验室检查：血尿常规、肝肾功能未见明显异常；肺部CT示：右肺小结节，考虑结核钙化灶。

皮损组织病理示：镜下见皮肤溃疡形成，真皮层小血管旁及皮肤附属器周围多处散在小灶状微脓肿形成，伴大量淋巴细胞、组织细胞浸润，组织细胞内可见直径2～4 μm嗜碱性圆形小体，无多核巨细胞及干酪样坏死等典型肉芽肿改变，结合临床倾向考虑利什曼原虫病(图2)。免疫组化结果示：CD30(散在少数+)；原位杂交EBER(-)；特殊染色结果显示：PAS(-)；六胺银(-)；抗酸(-)；Giemsa染色显示组织细胞内充满大量的无鞭毛体。无鞭毛体具有薄的细胞膜、细胞质呈淡蓝色、球形核和杆状动质体(图3)。

分子生物学检查：取患者皮损，用利什曼原虫属特异性引物扩增ITS1区域核酸片段进行Sanger法测序，结果显示扩增ITS1序列片段约300 bp(图4a)，Sanger法测序峰值清晰(图4b)，在GeneBank数据库中比对该序列为MHOM/IR/Bam3基因，片段序列与硕大利什曼原虫(L major)相应序列(Genebank序列号：JX289847.1)同源性为98%(图4c)。

4a:PCR扩增ITS1区域，GAPDH为人内参基因片段；4b:所扩增片段测序结果；4c:测序序列在GeneBank核酸数据库中比对结果，比对显示给序列与ITS1区域的转录间隔区1和5.8S核糖体RNA之间的MHOM/IR/Bam3基因98%同源，为利什曼原虫

根据患者疫区居住史、临床表现、组织病理学检查及PCR结果，诊断为：皮肤利什曼病。

治疗：因锑剂难以获取，及患者考虑锑剂治疗有较多的毒副作用，患者拒绝使用锑剂治疗。经充分沟通后，患者选择特比萘芬片 250 mg 日1次口服治疗。6周后左腿部皮疹无明显变化。停用特比萘芬片，改为口服氟康唑胶囊150 mg，2次/日，共8周。皮疹消退，局部遗留瘢痕。未发生明显药物不良反应，随访半年皮损无复发。

2 文献回顾

以“皮肤利什曼病”、“皮肤黑热病”为关键词检索中国知网、万方数据库、维普期刊网中2000年至今文献，排除非输入性病例、重复病例和内脏利什曼病的患者，共19篇报道，患者31例(表1)。

表1 2000-至今 我国报道的皮肤利什曼病输入性患者汇总

续表

一般特征：男30例， 女1例；年龄19～69岁。共有31例患者。所有患者均有国外旅居史。其中旅居地为西亚国家的有11例(伊拉克4例，伊朗2例、也门2例、沙特1例，阿富汗1例，叙利亚1例)，南亚国家的有7例(巴基斯坦7例)，中亚国家7例(乌兹别克斯坦7例)，东南亚国家1例(缅甸1例)，非洲国家4例(阿尔及利亚1例、尼日利亚1例、埃及1例、北非1例)，南美洲1例(苏里南1例)。

实验室检查：在报道31例患者中，皮肤组织病理提示细胞内外见圆形或卵圆形嗜碱性小体(利-杜小体)者有19例。Giemsa染色见紫红色或红色颗粒者有12例。皮损组织通过Nicolle-Novy-MacNeal培养基培养后经PCR发现病原体者有3例，皮损组织直接PCR发现病原体者5例，其中明确为硕大利什曼原虫者7例，杜氏利什曼原虫1例。

治疗与转归：有21例采用了锑剂治疗，好转及治愈18例(85.71%)；有5例采用抗真菌药物口服治疗，其中4例是伊曲康唑治疗效果欠佳，后联合锑剂治疗后，1例给予特比萘芬口服联合咪喹莫特乳膏外搽后治愈；1例给予阿奇霉素治疗后好转；2例中药治疗；1例氨苯砜加克拉霉素口服治疗无效，调整为氨苯砜加肠虫清口服治愈；1例氨苯砜加克拉霉素口服治愈；1例治疗方案不详。

3 讨论

利氏曼病为利什曼原虫感染引起的人畜共患疾病，利什曼原虫为细胞内寄生虫，一生需要2个宿主，即昆虫白蛉和哺乳动物(如人、犬类及啮齿动物)。它有两种不同形态，即无鞭毛体和前鞭毛体。有超过20种利什曼原虫与人类感染相关，不同种类的原虫导致不同的临床症状，可分为三种临床类型：皮肤利什曼病、黏膜皮肤利什曼病及内脏利什曼病。皮肤利什曼病在全世界70多个国家流行，90%的病例发生在阿富汗、阿尔及利亚、巴西、巴基斯坦、秘鲁、沙特阿拉伯和叙利亚。在我国，新疆克拉玛依地区有流行报道，而其他地区仅有少量散发报道，且多是有疫区旅居史的输入性病例。自2000年起，国内共有31例输入性皮肤利什曼病的相关报道，其中大部分来自西亚、南亚及中亚等疫区。本例患者也曾在伊拉克工作过，是湖北地区首次发现并报道的输入性皮肤利什曼病。

任何种类的利什曼原虫感染均可引起皮肤利什曼病，大多数患者感染后并无症状，潜伏期(2周～3个月)后在白蛉叮咬处出现瘙痒性红斑，随后形成丘疹，2周～6个月内逐渐形成溃疡，此为典型的局限性皮肤利什曼病。这种溃疡通常在超过3～18个月后可以自愈，其自愈时间根据利什曼原虫的种类不同而有差异，如硕大利什曼原虫(L.major)大约需要2～6个月，墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)需要3～9个月，热带利什曼原虫(L.tropica)需要6～15个月。但有超过10%的病例病情会逐渐进展，变成慢性，且症状更为严重[20]。

皮肤利什曼病的诊断主要根据流行病学、典型皮损及实验室检查。实验室检查包括组织培养、PCR 检测及皮肤组织病理学检查。典型的组织病理改变为感染性肉芽肿模式，真皮内见弥漫性混合细胞炎症，包括淋巴细胞、组织细胞、浆细胞及多核巨细胞浸润，组织细胞胞质丰富、淡染，多数细胞胞质中和间质内见到大量圆形或卵圆形嗜碱性小体(无鞭毛体)。Giemsa染色呈紫色颗粒状。其它方法还有Nicolle-Novy-MacNeal(NNN)培养基培养和PCR分子生物学检查。本例患者在皮肤病理提示可能考虑皮肤利什曼病后，采用PCR的方法最终明确病原体为硕大利什曼原虫。本病在流行区诊断不难。但在非流行区，容易出现漏诊或误诊。临床上应与孢子丝菌病、麻风、皮肤结核、结节性梅毒疹、结节病等相鉴别[21]。

虽然皮肤利什曼病有自限性，但治疗可以加速治愈，减少疤痕，并可防止寄生虫进一步播散或复发。对于持续性(>6个月)、多发性或大的病灶，以及关节或面部的病灶通常需要积极治疗。目前五价锑剂仍为一线疗法。世卫组织建议使用五价锑药物(即葡萄糖酸锑钠或葡甲胺锑)治疗皮肤利什曼病，每天20 mg/kg，连续20～28天[22]。锑剂治疗的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、血细胞减少等，可治疗所有类型的利什曼原虫，总体治愈率大约为36%～96%。由于锑剂难以获取、有严重的副作用，以及出现耐药性，目前有许多锑剂标准治疗的替代方案，包括两性霉素B(1 mg/kg，隔日1次或每天1次)、羟乙磺酸喷他脒、米替福新、唑类抗真菌药物、温热疗法及冷冻治疗。对于位于不影响美观和功能的部位，且数目较少、面积较小的皮损，可考虑进行局部治疗，如冷冻疗法、温热疗法、外搽药物治疗(15%巴龙霉素软膏、12%甲基苯乙酰氯软膏MBCL、咪喹莫特)和局部皮损注射锑剂治疗[23]。唑类抗真菌药其作用机制是抑制真菌细胞膜上的麦角固醇的生物合成，利什曼原虫亦含有麦角固醇前体，故此类药物对利什曼病也有良好的疗效。有报道，口服氟康唑(200 mg/d，共42天)治疗硕大利什曼原虫引起的皮肤利什曼病有效率大约为79%。口服伊曲康唑(200 mg,2次/天，共21～28天)治疗硕大利什曼原虫引起的皮肤利什曼病有效率为59%，热带利什曼原虫的有效率为70%。唑类抗真菌药物还有不良反应小、口服给药、患者依从性高、易获取等优点，因此更易被患者接受。本例患者口服特比萘芬治疗6周，效果欠佳，随后改用氟康唑胶囊口服，8周后皮疹基本痊愈，期间未出现不良反应。其对氟康唑治疗反应较好，也与患者感染的利什曼原虫类型为硕大利什曼原虫有关。

虽然皮肤利什曼病在我国很少见，但随着“一带一路”的建设，我们有更多的国人会去一些利什曼病流行的国家工作、学习或旅行，因此这种输入性病例会逐渐增多，我们临床医生应加强对该病的认识。首先，我们应对进入疫区工作、求学或旅行的人群加强宣传教育，重视个人的防护。其次，对于有国外疫区生活工作或有旅行史的人群，如出现红色皮疹、结节或皮肤破溃等症状，应考虑皮肤利什曼病的诊断。一旦明确诊断，应进行规范化的治疗。