伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的效果观察

张颖 王敏 徐凌忠

【摘要】 目的：觀察伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者的效果及对心功能、氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的影响。方法：选取2020年1-12月在菏泽市立医院就诊的160例CHF患者作为研究对象，按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各80例，除个别病例失访外，实际观察人数分别为74、69例。对照组采用常规标准方案治疗，观察组采用常规标准方案+伊伐布雷定治疗。比较两组患者的临床治疗效果、心功能指标和NT-proBNP、AngⅡ的变化。结果：观察组治疗总有效率为93.24%，高于对照组的81.16%（P<0.05）;治疗4周后，两组左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）均较治疗前升高，观察组左心室每搏输出量（stroke volume，SV）较治疗前升高，且观察组上述指标均高于对照组（P<0.05）;治疗4周后，两组NT-proBNP、AngⅡ均低于治疗前，且观察组上述指标均低于对照组（P<0.05）。结论：伊伐布雷定应用于CHF患者取得良好的临床效果，可有效提升患者心功能指标，并降低NT-proBNP、AngⅡ水平。

【关键词】 伊伐布雷定 慢性心力衰竭 每搏输出量 左心室射血分数 N-末端脑钠肽前体 血管紧张素Ⅱ

Effect of Ivabradine on Chronic Heart Failure/ZHANG Ying， WANG Min， XU Lingzhong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： 0-044

[Abstract] Objective： To observe the effect of Ivabradine on chronic heart failure （CHF） and its effect on cardiac function， N terminal pro B type natriuretic peptide （NT-proBNP） and angiotensin Ⅱ. Method： A total of 160 CHF patients treated in Heze Municipal Hospital from January to December 2020 were selected as the research objects， according to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， with 80 cases in each group， except for a few lost cases， the actual number of observed cases were 74 and 69 cases， respectively. The control group was treated with conventional standard regimen， and the observation group was treated with conventional standard regimen + Ivabradine. The clinical treatment effect， cardiac function indexes， changes of NT-proBNP and AngⅡ were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was 93.24%， which was higher than 81.16% of control group （P<0.05）; after 4 weeks of treatment， left ventricular ejection fractions （LVEF） in both groups increased compared with before treatment， and left ventricular stroke volume （SV） in the observation group increased compared with before treatment， the above indexes in observation group were higher than those in control group （P<0.05）; after 4 weeks of treatment， NT-proBNP and AngⅡ in both groups were lower than before， and the above indexes in observation group were lower than control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Ivabradine in patients with CHF has achieved good clinical effect， which can effectively improve the cardiac function index of patients， and reduce the levels of NT-proBNP and AngⅡ.

[Key words] Ivabradine Chronic heart failure Stroke volume Left ventricular ejection fractions

N terminal pro B type natriuretic peptide AngiotensinⅡ

First-author’s address： Heze Municipal Hospital， Shandong Province， Heze 274100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.009

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种心血管疾病综合征，是由心脏结构或功能性疾病所引发的心脏收缩性障碍[1]。随着人口老龄化的进一步加快，CHF发病率逐步上升，易导致急性心功能不全，且预后较差，当前我国37～74岁年龄组人群CHF患病率达到0.9%[2]，严重影响患者的生存质量和身心健康。为规范指导CHF治疗，我国制定了《中国心力衰竭诊断和治疗指南》等系列规范[3-4]。伊伐布雷定是特异性窦房结抑制剂，可以明显改善CHF患者心功能，提高预后效果[5-6]。本研究探讨了伊伐布雷定在CHF患者中的治疗效果及对心室功能、生化指标的变化影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1-12月在菏泽市立医院就诊的CHF患者160例作为研究对象。纳入标准：符合文献[3]中CHF的诊断标准;心功能分级标准按纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级执行;可以按照医嘱要求完成辅助检查和临床治疗;窦性静息心率≥70次/min;左室射血分数（LVEF）≤35%;纳入病例已通过心脏彩超、心电图和核酸共振检查方法等确诊。排除标准：合并急性脑梗死、高血压脑出血、急性心肌梗死或休克、严重室性心律失常、严重恶性肿瘤疾病、自身免疫性疾病或肥厚性心肌病;近期内介入性手术;过敏体质或不耐受所涉及的药物者。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各80例，除失访外，观察组、对照组实际观察病例数分别为74例和69例。患者或其家属签署知情同意书。该研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 对CHF患者采用标准治疗方案，使用强心、利尿、扩张血管等药物，同时辅助对症支持疗法。五种标准药物分别为螺内酯片（生产厂家：江苏正大丰海制药有限公司，批准文号：国药准字H32020077，规格：20 mg/片）20 mg/次，1次/d，口服;酒石酸美托洛尔片（生产厂家：石家庄以岭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20065355，规格：25 mg/片）25 mg/次，2次/d，口服;呋塞米片（生产厂家：江苏亚邦爱普森药业有限公司，批准文号：国药准字H32021428，规格：20 mg/片）20 mg/次，1次/d，口服;卡托普利片（生产厂家：特一药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H44020939，规格：25 mg/片）12.5 mg/次，1次/d，口服;坎地沙坦酯片（生产厂家：广州白云山天心制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20051217，规格：4 mg/片）4 mg/次，1次/d，口服。连续治疗4周。

1.2.2 观察组 在对照标准治疗方案药物基础上，增加盐酸伊伐布雷定片（商品名：可兰特，生产厂家：Les Laboratoires Servier Industrie，批准文号：注册证号H20150217，规格：5 mg/片），应用开始时间为每日首次进餐时，剂量控制为5 mg，2次/d;心率监测持续时间至少72 h，并根据心率变化情况對使用剂量进行调整，心率下降<20%，剂量调整至7.5 mg，2次/d;心率<60次/min，剂量调整至2.5 mg，2次/d。连续治疗4周。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 临床疗效 显效：CHF患者相关症状已经基本痊愈，且心脏功能改善程度评级2级及以上;有效：CHF患者相关症状得到明显程度缓解，且心脏功能改善程度评级1级;无效：CHF患者相关症状不明显发生变化，心功能没有明显好转，甚至严重恶化加重。总有效=显效+有效。

1.3.2 心功能指标 采用德国西门子四维彩超s2000多普勒超声仪进行心脏超声检查，记录治疗前后左心室每搏输出量（stroke volume，SV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）。

1.3.3 生化指标 氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。分别采集观察组、对照组CHF患者治疗前、接受治疗4周后空腹静脉血标本，采用酶联免疫吸附法，检测NT-proBNP，检测仪器设备为biorad550型免疫酶标仪，正常参考值≤300 pg/mL。AngⅡ检测采用放射免疫分析法（IA），检测仪器设备为KZ4GC-1200放射免疫分析仪，正常参考范围10～30 ng/L。

1.3.4 不良反应 观察两组患者连续服药4周内的不良反应。

1.4 统计学处理 利用SPSS 18.0软件对其数据进行处理分析。计数资料数据以率（%）表示，比较采用字2检验;计量资料数据以（x±s）表示，采用t检验。以α=0.05为检验标准，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床基线数据比较 两组性别分布、平均年龄、平均收缩压、平均舒张压、NYHA分级以及合并基础疾病方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组临床效果比较 治疗4周后，观察组患者总有效率为93.24%，高于对照组的81.16%，差异有统计学意义（字2=4.73，P<0.05），见表2。

2.3 两组心功能指标、NT-proBNP、AngⅡ比

较 治疗前，两组患者LVEF、左心室SV、NT-proBNP、AngⅡ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗4周后，两组LVEF均较治疗前明显升高，且观察组LVEF较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗4周后，观察组左心室SV较治疗前明显升高，且较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗4周后，两组患者NT-proBNP、AngⅡ较治疗前均有不同程度的降低，且观察组NT-proBNP、AngⅡ均较对照组下降更明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况 在连续服药治疗的4周内，两组患者未观察到不良反应，未观察到患者出现心动过缓、高血压、房颤和短暂视力障碍等症状。

3 讨论

CHF是各种器质性心脏病发展的最后阶段，心脏射血功能、心室充盈能力下降，其病理机制主要是心肌细胞凋亡、细胞减少，神经内分泌系统激活诸多病理生理反应，心室重构是其重要病理生理改变[5-6]。对于CHF患者，应通过利尿、扩张血管等技术措施，缓解心脏负荷、减少心肌耗氧量，提高和改善CHF患者的预后[3，7]，降低心率、抑制心室重构可显著改善CHF患者的预后，使用受体阻滞剂已成为治疗CHF的共识[8]，近年的研究表明，伊伐布雷定是一种特异性窦房结抑制剂，通过降低心率、提高运动耐受量[5]，心衰症状及心功能得到改善，不存在负性肌力和负性传导作用，对患者血压无影响作用[6，9]。根据贠利新等[5]研究分析，与对照组相比，在5个病例随机对照试验（RCT）研究中，伊伐布雷定组有效率稍高，但两组差异无统计学意义;在18个病例随机对照试验（RCT）研究中，伊伐布雷定可提高心功能LVEF等指标;在12个RCT研究中，伊伐布雷定可降低NT-proBNP等指标。本研究结果显示，观察组74例CHF患者在常规药物治疗方案的基础上，使用伊伐布雷定有效率达到90%以上，临床治疗效果肯定。同时，患者心功能LVEF、SV指标得到显著改善。

在既往的观察研究中，AngⅡ、NT-proBNP是患者预后不良的独立危险因素[10-15]，NT-proBNP在心衰早期血清浓度会特异性升高，是预测CHF患者预后的一个重要风险指标，其数值下降则表示患者的长期病死率及长期住院的死亡风险都可以显著降低;在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，AngⅡ是其主要血管活性物质，属于肽类激素，这种效应因子与血管收缩、血管壁增厚有关，对心脏等器官有重要影响，与CHF的相关性表现为四個方面，可引起心肌细胞重构，加重心脏负担，引起冠状动脉内皮系统重塑，钠水潴留加重，其含量变化为心功能病理状态和代偿调节的表现形式[8，15-18]，根据汪斌等[15]报告，120例CHF患者AngⅡ、NT-proBNP水平均显著高于对照组，不同心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级状态下，AngⅡ、NT-proBNP其水平不同，有随着CHF严重程度而不断上升趋势，CHF患者在治疗前后NT-proBNP均降低，而观察组在加用伊伐布雷定组后，临床症状改善更明显，伊伐布雷定能促使NT-proBNP值下降。NT-proBNP较BNP半衰期长、稳定性好，与心衰的严重程度相关，是诊断判断CHF预后的生物标志。根据黄婕等[19]报告，在高血压合并慢性CHF患者中，NT-proBNP不同表达者预后不同，高、低表达者预后不良率分别为41.03%、16.67%;较早的研究结果表明，在连续应用3个月伊伐布雷定疗法进行早期治疗后，NT-proBNP数值平均明显下降四成，并且CHF临床症状体征明显好转和显著改善[9]。本研究结果显示，观察组CHF患者在常规药物治疗方案的基础上，使用伊伐布雷定后，AngⅡ、NT-proBNP指标得到显著改善。

综上所述，在常规治疗方案的基础上，加用伊伐布雷定可以显著地改善CHF患者心肌细胞和血管系统的收缩功能，提高临床疗效。目前，评价CHF指标主要包括心功能分级、心脏超声、NT-proBNP等多项指标，在患者的不同年龄、心脏结构、肝肾机能等多种因素影响下，研究结果可能会出现一些假阴性的表现，对准确地评价患者疾病具有部分影响。本研究的另一个不足在于，没有更进一步分析不同合并症对相关指标的影响，有待于以后的工作中进行研究观察。

参考文献

[1]葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].9版.北京：北京人民卫生出版社，2018：156-176.

[2]陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志，2018，33（1）：1-8.

[3]黄峻.2014年中国心力衰竭指南基本特点和内容要点[J].中国实用内科杂志，2014，34（7）：662-665.

[4]刘晨杰，姚丽，张力，等.B型钠尿肽对急性心肌缺血损伤发挥保护作用的机制[J].基因组学与应用生物学，2020，39（3）：1356-1361.

[5]贠利新，朱洁云，钟枝梅，等.伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2019，19（11）：1276-1285.

[6]李传荣，姜东炬.伊伐布雷定在心血管疾病中的研究进展[J].心血管病学进展，2019，40（1）：143-145.

[7]何国强.依那普利联合螺内酯对慢性心力衰竭患者心功能指标及血流动力学的影响[J].中国医学创新，2019，16（18）：118-120.

[8]王灵冰，滕欣越，张瑞，等.慢性心力衰竭与血管紧张素Ⅱ相关性分子机制研究进展[J].心血管病学进展，2018，39（6）：963-966.

[9]周洋，方振威，门鹏，等.伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的快速卫生技术评估[J].中国药物应用与监测，2020，17（2）：71-76.

[10]干志红，郭勇，靳元英，等.老年慢性心功能不全患者血清BNP、AngⅡ和PRA表达水平及其临床意义[J].老年医学与保健，2020，26（4）：655-658.

[11]褚国洁，张立晶，李蒙，等.慢性心力衰竭患者左心室射血分数与血尿酸和N末端B型脑钠肽前体等指标的关系[J].中国医药，2021，16（8）：1150-1153.

[12]王腾腾，张鹭坚.NT-proBNP在慢性心力衰竭患者中的水平变化及与心肌肌钙蛋白I的相关性探讨[J].中外医学研究，2020，18（13）：79-80.

[13]卢毓，潘海华，魏薇，等.老年慢性心力衰竭患者N端B型钠尿肽前体和辅助性T细胞相关因子表达及意义[J].中国卫生检验杂志，2021，31（15）：1854-1856，1860.

[14]申文文，延欢欢.不同类型慢性心力衰竭患者血清肌钙蛋白T和N末端B型钠尿肽原水平变化及临床意義[J].陕西医学杂志，2021，50（9）：1109-1113.

[15]汪斌，胡安群，刘海燕，等.血清AngⅡ、BNP及外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值联合检测在慢性心衰患者的变化及临床价值[J].临床输血与检验，2019，21（4）：431-434.

[16]石成虎，柏忠美，胡风涛.慢性心衰患者血清Ang-2含量与神经体液指标、心肌重构指标的相关性研究[J].海南医学院学报，2018，24（8）：829-832.

[17]赵位昆，吕祥威，武琦，等.6-姜酚减轻血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠心房纤维化[J].山东大学学报（医学版），2020，58（2）：1-6.

[18]王一鸣，任珂.血清NT-proBNP sST2 AngⅡ水平对慢性心功能不全危险分层及预后的评估价值[J].安徽医学，2021，42（10）：1162-1166.

[19]黄婕，韦方练，李丹，等.高血压合并慢性心力衰竭患者血清AngⅡ、ALD、NT-pro-BNP水平及与预后的相关性研究[J].国际检验医学杂志，2021，42（15）：1797-1801.

（收稿日期：2021-12-03） （本文编辑：张爽）