臭氧自血治疗对脑卒中高危人群脑血管血流速度的影响

程鹤云 赵幸娟 (郑州大学第五附属医院神经内科-臭氧治疗中心，河南 郑州 450000)

脑梗死作为一种高风险、高致残率的疾病，成为严重威胁广大群众的健康问题，引起全国医务工作者高度重视。随着溶栓技术的不断发展和完善，急性脑卒中的紧急救治已越来越规范有效，但对于脑卒中高危人群来说，脑卒中的威胁虽然能通过二级预防药物来降低发病风险，却仍给广大患者带来身心的压力和负担。臭氧为氧的同素异形体，将其与医用氧气以一定比例混合后，可在体外特定容器内将离体血液臭氧化，然后回输体内。利用臭氧分子的不稳定性；即遇到电解质溶液分解为O2与O-的特殊性质，与红细胞表面的电荷作用，改变其排列方式，从而改变多种细胞成分的活性和功能，起到影响血黏度，改变血流动力学的作用。但其对人体的影响是否对脑血流灌注的改善有临床价值，是否可以作为脑卒中二级预防的辅助治疗手段，仍需进一步探究。本研究拟通过经颅多普勒(TCD)监测血流灌注参数，探讨臭氧自血治疗及仅应用药物预防等不同治疗手段对脑卒中高危人群的差异。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集郑州大学第五附属医院神经内科自2018年12月至2019年12月诊断为缺血性脑卒中(包括既往脑卒中病史及此次新发病例未溶栓治疗)且同意进行血液治疗的患者，随机分为对照组、氧气对照组、臭氧自血治疗组各30例，对照组男18例，女12例，平均年龄(58.4±5.9)岁。氧气对照组男18例，女11例，平均年龄(54.2±6.3)岁，1例患者因不能耐受穿刺疼痛而退出实验。臭氧治疗组男15例，女13例，平均年龄(56.1±7.6)岁，其中2例患者因不能耐受穿刺疼痛及皮下出血而退出实验。3组年龄、性别、病程及其他基础疾病情况比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会的批准。

1.2治疗方法 患者均按照二级预防标准服用阿司匹林100 mg/d及阿托伐他汀钙片20 mg/d，对照组为仅应用口服药物治疗，无其他治疗措施。氧气对照组应用口服药物外加用100 ml 45%氧气与100 ml自体血液混合后回输体内。臭氧自血治疗组应用口服药物加用高压高剂量臭氧治疗仪，每次使用肝素钠100 U/kg，取患者静脉血2 000 ml左右，臭氧浓度为60 μg/ml，治疗时间控制在50 min左右，患者疗程为1次/d，连续应用10 d。血液治疗前后均测患者血压、指脉氧、心率、呼吸频率。观察患者治疗前及治疗结束后(治疗开始后第10天)TCD各项数值改变情况，以评估血流动力学改变。

1.3治疗设备 采用Humazon Promedic型医用臭氧治疗仪(德国赫美斯公司生产)进行臭氧制备及血液回输。TCD采用MVU-6300型超声头架连接1.6 MHz超声监护探头，探测深度为50～65 mm，取样容积15 mm。

1.4纳入与排除标准 纳入标准：根据Kernan等〔1〕提出的脑卒中患者风险评估量表(SP)Ⅰ-Ⅱ对脑卒中患者进行评估，选取分值高于8分(即脑卒中复发高危人群)患者入组。排除标准：(1)臭氧应用禁忌证：葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病);毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病);血小板减少低于50×109/L、严重的凝血障碍;严重的不稳定性心血管病、急性心肌梗死；急性酒精中毒;大量失血、急性出血、贫血(<90 g/L);水电解质紊乱；癫痫发作;血色素沉着病、接受铜或铁剂治疗的患者;抗凝剂(枸橼酸钠)过敏;严重肝功能不全〔2〕。(2)颅内肿瘤、出血性病变患者。(3)彩超检查有中重度机械性血管狭窄患者(狭窄超过50%)

1.5观察指标 (1)对比3组治疗前后左、右侧大脑中动脉(LMCA、RMCA)、左、右侧颈总动脉(LCCA、RCCA)、左、右侧颈内动脉(LICA、RICA)、基底动脉(BA)的平均血流速度、收缩期峰值血流速度(Vp)、搏动指数(PI)〔(收缩峰速度-舒张末期速度)/平均速度，反映血管顺应性和弹性)〕、阻力指数(RI)〔(收缩峰速度-舒张末期速度)/收缩峰速度，反映血管的舒张状况和阻力状况〕的变化。(2)治疗第1天及治疗第10天嘱咐患者屏住呼吸30 s，屏气结束时测颈内动脉血流速度，计算屏气结束时平均血流速度，储存结果后进行脱机分析〔3〕。屏气指数(BHI)=〔(屏气前结束时平均血流速度-屏气前平均血流速度)/屏气前平均血流速度×屏气时间〕×100%；脑血管储备功能(CVR)=〔(屏气结束时平均血流速度-屏气前平均血流速度)/屏气前平均血流速度〕×100%。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行重复测量的单因素方差分析，符合方差齐性的多个样本均数比较采用LSD-t检验；非参数选择Kruiskal-Wallis检验。

2 结 果

2.1各组TCD测量指标 3组间治疗第1天双侧MCA、双侧CCA、双侧ICA的平均血流速度、Vp、PI、RI无明显差异(P>0.05)。对照组治疗第1天与第10天以上各指标无明显差异(P>0.05)；氧气对照组治疗第10天平均血流速度及Vp各指标明显大于治疗第1天及对照组(P<0.05)，PI及RI较治疗第1天及对照组无明显变化(P>0.05)。臭氧治疗组治疗第10天平均血流速度、Vp各指标均大于治疗第1天，较同期对照组和氧气对照组也增大，差异有统计学意义(P<0.05)，PI及RI与治疗第1天各同期对照组和氧气对照组相比显著减小(P<0.05)。见表1、表2。

表1 各组治疗不同时间血管平均血流速度比较

表2 各组治疗不同时间Vp、PI、RI比较

2.2各组CVR与BHI比较 治疗前，3组BHI、CVR 指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后氧气对照组及臭氧治疗组BHI、CVR指标均较治疗前增大，臭氧治疗组上升情况优于氧气对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各组CVR及BHI比较

3 讨 论

本研究结果表明，臭氧自血治疗的患者可以明显提升血流速度，提升血管的顺应性和弹性，降低RI，提高CVR。推测治疗效果是与臭氧自身的理化性质有关，与血液中溶解氧增多无直接关系。

影响TCD可测的血流速度因素主要包括管腔狭窄；血管痉挛；慢性血管闭塞；高脂血症等导致的血液流变学改变等。血液流变学的改变也是血栓形成的重要因素，主要与血小板的聚集与黏附、血黏度、红细胞的变形能力和聚集性等有关〔4〕。红细胞聚集性升高可阻塞微血管，导致进入微循环的血流减少，灌注压下降，从而影响血流切变率而导致血流速度减慢〔5〕。目前高黏血症尚无统一治疗指南，用传统药物疗效不佳。

臭氧治疗影响血流速度和减少血管阻力的原因推测如下：臭氧治疗可以改善血液流变学，使血流速度变快。将治疗用臭氧气体与血液混合后，可激活血液中的巨噬细胞及促使嗜碱性粒细胞上升，达到吞噬代谢废物，清除自由基，清除微栓子等作用〔6〕。不仅如此，臭氧还能直接影响红细胞膜表面的离子排列从而改善红细胞电泳能力，还可改善红细胞变形性，提高红细胞穿过毛细血管的能力〔7〕。臭氧还可以改善血管痉挛〔8〕；也可以氧化动脉内壁上的粥样斑块,使代谢产物得到清除,臭氧可以改善红细胞的延展性,提升穿透毛细血管能力。臭氧可改善人体微循环、降低血糖、尿酸、胆红素、乳酸、丙酮酸、彻底净化血液、软化血管,并可逆转血管壁状态,可使血小板聚集性降低,血液黏滞度下降,软化血管壁,溶解血栓块,血液流通更加顺畅〔9〕,因此可使心脑血管疾病得到逆转。臭氧化的低密度脂蛋白(ozLDL)还可以选择性地抑制脂多糖(LPS)诱导的核因子(NF)-κB激活〔10〕，而该通路对于动脉粥样硬化的产生起着重要作用。臭氧还可促进血小板衍生生长因子和转化生长因子β1的释放及改变血液中血小板的聚集方式，在有血栓形成部位生成过氧化物产物，促使血栓解体〔11〕。

综上，臭氧自血可能以通过改变颈部血管的血流动力学来影响脑血流储备，从而提高脑组织对于缺血时间的应激性，减轻突然出现的脑卒中导致的小血管痉挛闭塞,从而降低缺血带来的机体损害。但由于本实验样本量较小，尚不足以证明臭氧和TCD改变的根本联系，臭氧治疗与血流动力学关系的机制了解尚不完善，需要进一步深入研究。臭氧自血治疗长期应用被证明是一项安全、经济、多方面有效的治疗方法，如果能应用于脑卒中二级预防，则对老龄化社会日益严重的脑血管意外将有着重要意义。