EMT 导致不孕病因及其 ART 助孕策略的研究新进展

宋姗姿 邹琳

[摘要]子宫内膜异位症（EMT）是一种雌激素依赖性的妇科常见疾病。虽然是一个良性疾病，但有恶性侵袭和种植生长能力。在 EMT 患者中，合并不孕症的有40%～50%，而 EMT 导致不孕症的病因尚未明确。其影响因素主要有盆腔解剖结构的异常、盆腔内环境的改变等。目前临床上治疗 EMT 所致不孕症以辅助生殖技术（ART）为主，主要有人工授精（AI）、体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治疗，以 IVF-ET 为主，超长方案是 IVF-ET 的主要促排卵方案。目前，治疗卵巢子宫内膜异位囊肿（OEC）所致不孕症面对的问题主要是如何保护患者的卵巢储备功能，这也将指导其他未来治疗的发展方向。以下主要综合论述 EMT 不孕与 ART 相关研究新进展。

[关键词]子宫内膜异位症;卵巢子宫内膜异位囊肿;不孕症;辅助生殖技术;体外受精-胚胎移植

[中图分类号] R271.14[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0034-04

Newprogressinresearchonthecausesof EMT -induced infertility and its ART strategy

SONGShanziZOULin

1. Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524000， China;2. Department of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] Endometriosis （EMT） is a common estrogen-dependent gynecological disease. Benign disease as it is， it has the ability of malignant invasion and seeding growth.40%-50% of EMT patients have infertility， and the cause of EMT-induced infertility is not yet clear. The influencing factors are mainly abnormal pelvic anatomy and changes in the pelvic environment. At present， assisted reproductive technology （ART） is the main clinical treatment of EMT-induced infertility， mainly including assisted fertility treatments， such as artificial insemination （AI） and in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）（chief method）， and the ultra-long plan is the main ovulation promotion plan of IVF-ET. At present， the main problem in the treatment of infertility caused by ovarian endometriotic cyst （OEC） is how to protect the patient's ovarian reserve function， which will also guide the development direction of its future treatment. The following mainly discusses the new progress of EMT infertility and ART related research.

[Key words] Endometriosis; Ovarian endometriosis cyst; Infertility; Assisted reproductive technology; In vitro fertilization-embryo transfer

子宮内膜异位症（endometriosis， EMT）是指有活性的内膜组织，即腺体和间质出现在子宫体以外的部位并生长、浸润，异位的内膜组织随月经周期反复脱落、出血，继而引起疼痛及不孕等症状。有研究表明，不孕症中合并 E MT 发病率为25%～35%[1]，EMT 已逐渐成为不孕症的重要原因之一。EMT 导致不孕的治疗有药物、手术、辅助生殖及病因相关治疗等。辅助生殖技术（assistedreproductive technology， ART）是治疗的主要手段，对于 EMT 导致的不孕患者，ART 适用于较长时间的子宫内膜异位不孕患者，特别是晚期 EMT 患者[2]。有文献指出[3]，不关注 EMT 分型，或是未经手术治疗的卵巢子宫内膜异位症（ovarian endometriosis， OE）， ART 治疗可以获得良好妊娠结局。

1 EMT导致不孕的原因

1.1 EMT病变导致盆腔解剖结构异常

1.1.1输卵管拾卵和运输功能异常 EMT 可累及输卵管各段，引起输卵管堵塞、迂曲、粘连等，从而导致输卵管伞端拾卵功能异常，影响配子或胚胎的运输，最终导致精卵结合异常，引起不孕[4]。

1.1.2卵巢巧克力囊肿、排卵功能障碍当异位子宫内膜侵袭卵巢时，可导致卵巢子宫内膜异位囊肿，典型的有“卵巢巧克力囊肿”。异位病灶会引起炎症反应，导致氧化应激（oxidative stress， OS）与抗氧化应激（reactive oxidative stress， ROS）失衡及细胞因子、炎症介质等方面改变[5-6]，在 Lin 等[7]研究中显示 EMT 患者卵巢卵丘颗粒细胞呈衰老表型及其 ROS 增高和 OS 过多，可引起卵泡液成分发生改变，影响卵泡环境，引起储备功能下降，使卵泡发育及排卵等异常。同时有研究指出，EMT 患者卵母细胞周间隙大的占比高，引起卵母细胞总体质量下降，影响受精、胚胎的发育及着床，最终导致不良的妊娠结局[8]。

1.1.3子宫腺肌病有活性的子宫内膜异位于子宫肌层的病灶引起弥漫性病变，导致宫腔解剖结构改变、子宫结合带增厚，进一步可引起功能障碍、子宫内膜容受性（endometrial receptivity， ER）下降[9]，影响胚胎着床，最终导致流产等。

1.1.4盆腔粘连在 Hogg 等[10]的分析中提出 EMT 中，巨噬细胞使病变部位不能进入炎症修复的消退阶段，局部炎症环境导致促修复前期巨噬细胞的持续激活，从而导致病理纤维化。同时 EMT 的急性炎症期也与 T 细胞募集和激活有关;急性期消退后，单核巨噬细胞维持慢性炎症状态，促进腹膜粘连形成和血管生成，这有利于病变的存活[11]。使病变部位与卵巢输卵管及盆腔脏器粘连，进一步可引起盆腔解剖结构的改变扭曲，无法提供适宜的卵子及受精卵游走环境，从而导致不孕。

1.2 EMT的形成产生大量的细胞因子导致盆腔内环境改变

有分析指出，白细胞介素（interleukin， IL）家族与 EMT 不孕有着密切关系，具体过程不完全清楚。在早期 EMT 患者中，血清中 IL 升高;晚期 EMT 患者中，盆腔液中 IL 升高[12]。IL-1家族细胞因子可能导致 EMT 妇女腹膜腔免疫系统的激活发生变化[13]。IL-6、IL-10和 TNF-α在 EMT 不孕患者血清中较正常育龄期妇女明显升高[14]。而巨噬细胞可下調自然杀伤细胞的细胞毒作用促进 EMT 异位病灶的病变[15]。晚期 EMT 不孕患者血清中可溶性内皮糖蛋白和生长分化因子-15水平明显升高[16]。升高的细胞因子促进异位病灶细胞增殖，破坏原有结构，导致盆腔内环境进一步改变，影响配子和胚胎质量及输卵管运输功能。

1.3其他

同源盒（homebox， HOX）A10基因与 ER 有着密切关系，EMT 不孕症考虑与 HOX A10基因表达异常导致 ER 下降有关，影响胚胎着床，导致不孕。在分泌中期， EMT 患者较正常育龄期女性子宫内膜 HOXA10基因表达水平明显偏低[17]。EMT 女性在位子宫内膜整合素αvβ3表达降低，低子宫内膜整合素αvβ3女性行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET）治疗妊娠率显著降低[18]。

有研究在小鼠模型中得出卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrial cyst， OEC）中铁的积累显著增加，卵巢 OEC 中铁催化氧化应激作用而影响妊娠结局[19]。

2 EMT的ART治疗策略

2.1 EMT与人工授精助孕治疗

目前，临床上常用人工授精技术是宫腔内人工授精（intra-uterine insemination， IUI），主要用于轻度 EMT 导致的不孕症患者。由于 IUI 简单易行且相对便宜，建议轻度腹膜型 EMT 不孕患者可先行 IUI 治疗[11]。临床上，EMT 不孕患者行 IUI 助孕治疗方案中，通常结合促排卵药物[20]。推荐首选人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropins， HMG），HMG 使卵泡发育及子宫内膜厚度得到明显改善，从而改善妊娠结局。然而，HMG 周期较自然周期双胎和异位妊娠率均升高[21]。结合经济因素，来曲唑+HMG 方案，较自然周期可显著提高活产率及降低双胎率[22]。有分析中提及活产率与临床妊娠率在轻度男性因素至不孕不育和轻度 EMT 至不孕不育中未见明显差异[23]。

2.2 EMT不孕与IVF助孕治疗

2.2.1 OEC 助孕方式的选择 OEC 选择手术治疗还是行 ART 助孕治疗目前尚存争议，2015版中华医学会《子宫内膜异位症的诊治指南》提出 OEC 直径≥4 cm、合并不孕及痛经药物治疗无效为手术指征[1]。手术可能进一步加重卵巢储备减少，同时患者需承担手术相关风险及费用的负担。B 超引导下囊肿穿刺抽吸+硬化剂注入亦备受关注，可作为腹腔镜下囊肿剥除术的替代疗法，但复发率高，疗效有待进一步探究[3]。有荟萃分析指出[24]，OEC 患者直接行 IVF-ET 助孕与巧克力囊肿剥除术后行 IVF-ET 助孕比较，AFC、成熟卵母细胞、临床妊娠率、流产率和活产率比较无统计学差异，经手术患者获得的卵母细胞总数较少、周期取消率高。故对于有生育要求的 OEC 合并不孕患者，建议直接行 IVF-ET 助孕治疗。

2.2.2 EMT 不孕患者进行 IVF 助孕治疗促排卵方案的选择临床推荐 EMT 导致不孕患者使用超长方案促排卵。在超长方案中，需多次注射长效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone， GnRH-a）降调节。GnRH-a 能有效地防止卵泡过早黄化及改善卵泡生长发育的同步性。在随机对照试验研究中，Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者行 GnRH-a 超长方案促排卵可以提高临床妊娠率[25]。长方案也是备用的方案之一。Liu 等[26]提出，超长方案与长方案比较， EMT 不孕患者的临床持续妊娠率提高，但对早期和晚期 EMT 不孕患者行超长方案促排卵，他们的妊娠结局却无明显差异。而高龄 EMT 合并不孕患者使用超长方案较长效长方案可获得较好的临床妊娠结局[27]。高龄 EMT 合并不孕患者，多数合并有卵巢功能减退，这类患者目前逐渐倾向于使用拮抗剂、微刺激、黄体期促排卵等不需要降调节的方案，以避免出现降调后卵泡被抑制过深。临床上积攒足够的胚胎冷冻保存后，再行降调后的激素替代方案，行冻胚移植。

2.2.3 EMT 不孕患者行 IVF 治疗的妊娠结局及产科并发症 EMT 不孕患者行 IVF 治疗的妊娠结局在临床上有重要指导意义。在多项分析中提出，EMT 不孕患者行 IVF-ET 助孕用超长方案可提高胚胎种植率与临床妊娠率。使用相同方案， EMT 所致不孕与单纯输卵管因素所致不孕比较，优胚率较低而流产率较高[28]。同时，EMT 不孕患者行 IVF 治疗前，先予 GnRH-a 治疗3～ 6个月，临床妊娠率有所提高[29]。虽然 EMT 不孕患者行 ART 助孕有良好的妊娠结局，但产科并发症（如前置胎盘、产前出血、产后出血、极早产、早产、和死产等）的患病率升高[30-32]。

有文獻提出，EMT 不孕患者的卵子捐献给非 EMT 不孕患者进行辅助生殖助孕，其临床妊娠率并未下降[33]。IVF 治疗Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者与对照组比较，其活产率、临床妊娠率和平均获卵数都降低[34]。因此，进一步提高Ⅲ～Ⅳ期 EMT 患者临床妊娠率及活产率仍然是一个挑战。

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（收稿日期：2021-09-06）