恩度联合腹腔镜下左半肝切除术对肝癌患者血清高迁移率族蛋白B1和胸苷激酶1水平的影响

孙宏建 (佳木斯市中心医院肿瘤科，黑龙江 佳木斯 154002)

近年来，随着腹腔镜手术的日益成熟，使其在临床上被广泛认可，腹腔镜下左半肝切除术在治疗肝癌疾病方面的案例也越来越多[1]。虽然肝癌手术切除的成功率有明显提高，但肝癌患者的预后效果不理想，病死率与发病率相差无几[2]。因此，仅依靠手术治疗效果不明显。恩度又名重组人血管内皮抑制素，具有广谱抗血管生成作用，可通过抑制肿瘤新生血管生成，达到抗肿瘤的效果[3]。血清中高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和胸苷激酶1(TK1)水平与肿瘤细胞增殖变化存在较为密切的关系，因此可将其作为识别肿瘤进展的监测指标[4-5]。基于此，本文选取收治的100例肝癌患者进行研究，探讨恩度联合腹腔镜下左半肝切除术对肝癌患者血清HMGB1和TK1水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年1月～2020年7月我院收治的100例肝癌患者作为研究对象，随机分为手术组和联合组各50例。手术组男29例，女21例，年龄47～76岁，平均(53.12±2.07)岁；肿瘤直径1～10 cm，平均(5.21±1.55)cm；肝功能Child-Pugh分级：A级33例，B级12例；联合组男27例，女23例；年龄45～79岁，平均(53.74±2.14)岁，肿瘤直径1～10 cm，平均(5.12±1.43)cm；肝功能Child-Pugh分级：A级35例，B级15例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

纳入标准：①依据原发性肝癌诊断标准[6]，术前经临床症状、B超等检查手段被确诊为肝癌患者；②肿瘤细胞未向肝内及远处转移扩散，未浸润胆管、血管等周围组织，且直径不<10 cm；③肿瘤未破裂，且经检查未见血性腹腔积液；④可耐受肝切除手术；⑤肝功能Child-Pugh分级A-B级；⑥患者资料完整且愿意配合治疗。排除标准：①存在严重肝硬化、肝功能严重受损、门静脉高压症及难治性腹水等疾病；②心、肺、肾等存在严重功能障碍；③已接受肝动脉化疗栓塞或其他肝脏手术等治疗。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法：手术组接受腹腔镜下左半肝切除术治疗。具体方法为：对患者进行全身麻醉，取仰卧位，使用心电监护。距脐上或下缘1 cm 处做弧形切口，放置气腹针，建立CO2气腹，维持一定的腹内压(约12～15 mmHg)，穿刺10 mm Trocar，放入腹腔镜，观察内部状况。分别在左肋缘下锁骨中线、右肋缘下腋前线和右锁骨中线以肿瘤病灶为中心呈扇形穿刺10 mm、5 mm、5 mm Trocar。第一肝门解剖，用钛夹分别进行夹闭、离断游离出的门静脉左支和左肝动脉。根据标记的肝切断线，使用超声刀由浅及深切断肝组织，并对肝静脉进行分离。切除肝部分时，先用超声刀对肝周部分韧带进行离断，再用电刀对切除范围进行标记。而后检查切除后的肝创面，对于明显胆漏和出血状况，可进行缝扎或用钛夹夹闭处理，最后用氩气刀或生物止血胶对肝断面止血处理。手术后将切除标本从脐下缘切口取出，放入标本袋中，完全清洗腹腔后放置引流管。术后将本组患者转入ICU监测生命体征，使用头孢类抗生素来预防感染，并注意引流情况。

联合组患者在术前采用恩度(生产厂家：山东先声麦得津生物制药有限公司，规格:15 mg/3 ml/支，国药准字S20050088)治疗：将15 mg恩度与500 ml 0.9%NaCl溶液混合均匀后，缓慢匀速静脉滴注，1次/d，连用7 d；而后进行腹腔镜下左半肝切除术；术后在治疗过程中继续术前治疗过程，持续7 d。

1.3观察指标：①临床疗效[7]：根据实体瘤疗效评价标准RECIST(1.1版)，治疗结束90d后，对两组患者进行临床疗效评价：完全缓解(CR)：病灶消失或活性完全消失；部分缓解(PR)：目标病灶直径减小超过30%；疾病稳定(SD)：目标病灶直径变化介于在增大20%～减小30%之间；疾病进展(PD)：目标病灶直径增加在20%以上；并使用客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)作为衡量疗效的指标。其中ORR=(CP+PR)/总例数×100%；DCR=(CP+PR+SD)/总例数×100%。②围术期指标：观察并比较两组患者在手术时间、手术出血量、ICU时间、胃肠功能恢复时间以及住院时间等指标的差异。③血清HMGB1和TK1水平：分别在用药前、手术前以及术后90 d采集两组患者的静脉血，离心分离后获取上层血清。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)以及免疫印迹增强化学发光法来检测血清中HMGB1和TK1水平，本试验中所使用的ELISA试剂盒由上海哈灵生物科技公司提供，并按照使用说明书进行检测处理。④不良反应发生率：包括恶心呕吐、胸腔积液、术后出血、术后感染。

2 结果

2.1两组临床疗效比较：联合组的ORR和DCR分别为54%和82%，明显优于手术组的32%和56%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%),n=50]

2.2两组围术期指标的比较：两组患者在手术时间、手术出血量、ICU时间、胃肠功能恢复时间和住院时间上比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组围术期指标比较

2.3两组血清HMGB1和TK1水平比较：两组患者在治疗前血清中HMGB1和TK1水平接近，差异无统计学意义(P>0.05)。手术组在术后90 d后血清中HMGB1和TK1水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组在手术前以及术后90 d后，血清中HMGB1和TK1水平也都明显降低，且均低于手术组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清HMGB1和TK1水平的比较

2.4两组不良反应发生率比较：手术组和联合组的不良反应发生率分别为22.00%和18.00%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n(%),n=50]

3 讨论

目前，随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜左半肝切除术在肝癌治疗中得到了广泛应用，并有逐渐替代传统开腹手术的趋势。但腹腔镜手术也存在一些缺点：如视野较小，不能较好明确肿瘤边界，安全切除病灶较为困难，并且在建立CO2气腹时还有可能导致肝癌细胞从病灶迁入血液循环，造成转移。

恩度作为血管生成的抑制剂，能与血管中内皮细胞生成因子的受体相结合，阻断信号传导路径，改变信号传导过程中蛋白的活化状态，从而对内皮细胞的增殖以及血管的生成起到了抑制作用，因此可有效地抑制肿瘤血管再生；同时，恩度还可以阻断内皮上的整合蛋白和金属蛋白酶活性，对肿瘤细胞的营养供给进行阻断，从而使肿瘤细胞凋亡[8]。另外，恩度仅作用于血管内皮细胞，对其他正常组织细胞并不造成损伤，从而避免了一些不良反应发生。从研究数据中可以看出，恩度联合腹腔镜左半肝切除术的治疗方法效果显著。

HMGB1是一种能与DNA相结合的非组蛋白，可在细胞核内可参与多项生命活动。另外，它还可以作为一种细胞外因子，参与肿瘤转移、炎性反应等过程。它的作用机理主要为对肿瘤新生血管生长有促进作用，可减弱肿瘤细胞的凋亡。其水平的高低，与患者肝癌细胞的分化与转移等密切相关，可作为评判肝癌病情进展一个有效指标。TK1是一种与DNA合成相关的激酶，其表达水平与肿瘤细胞的增殖状况密切相关。主要机制为：正常细胞中，因细胞周期的调控作用TK1水平在G1晚期升高，但在G2晚期则会急剧下降；对于肿瘤患者，由于细胞周期调控机制的紊乱，使TK1水平在自G1晚期升高后一直维持于G2或M期。因此，TK1水平也可作为监测肝癌病情的指标。从研究数据中看出，手术治疗有一定的效果，辅以恩度治疗的患者在使用恩度以及手术后，血清中HMGB1和TK1水平也都明显降低，且均比同期手术组患者水平低，表明恩度联合腹腔镜左半肝切除术的患者治疗效果更好。

综上所述，恩度联合腹腔镜下左半肝切除术的治疗肝癌患者，疗效明显，能够显著降低血清中HMGB1和TK1表达水平，值得推广。