拉贝洛尔联合硫酸镁在子痫前期患者中的疗效及对血管内皮损伤的影响

陈茜 沈莉萍 董佳倩 赵海波 陈雯霞

【摘要】 目的：探讨拉贝洛尔联合硫酸镁在子痫前期患者中的疗效及对血管内皮损伤的影响。方法：选择2018年7月-2021年6月上海市长宁区妇幼保健院收治的104例子痫前期患者，应用随机数字表法将其分为A组（n=52）及B组（n=52）。B组采用硫酸镁治疗，A组采用拉贝洛尔联合硫酸镁治疗。比较两组治疗前后血压、心率、妊娠结局、胎盘中血管新生基因的表达量及血管内皮功能指标。结果：两组治疗前的舒张压（DBP）、收缩压（SBP）及心率（HR）相比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组DBP、SBP及HR均下降，且A組均低于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。A组不良妊娠结局的发生率低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，A组胎盘中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表达量均高于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的PGI2、TXA2及ET水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的TXA2及ET水平均下降，且A组均低于B组;两组PGI2水平均升高，A组高于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：拉贝洛尔联合硫酸镁治疗子痫前期可有效控制患者血压水平，增加胎盘血流灌注，减轻血管内皮损伤，改善妊娠结局，值得临床推广。

【关键词】 拉贝洛尔 硫酸镁 子痫前期 妊娠结局 血管内皮损伤

Efficacy of Labetalol Combined with Magnesium Sulfate in Patients with Preeclampsia and Its Effect on Vascular Endothelial Injury/CHEN Xi， SHEN Liping， DONG Jiaqian， ZHAO Haibo， CHEN Wenxia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： 00-008

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Labetalol combined with Magnesium Sulfate in patients with preeclampsia and its effect on vascular endothelial injury. Method： A total of 104 patients with preeclampsia admitted to Shanghai Changning Maternal & Infant Health Hospital from July 2018 to June 2021 were selected and divided into group A （n=52） and group B （n=52） by applying the random number table method. Group B was treated with Magnesium Sulfate， group A was treated with Labetalol combined with Magnesium Sulfate， blood pressure， heart rate， pregnancy outcome， expression of vascular neovascularization gene in placenta and vascular endothelial function were compared between the two groups before and after treatment. Result： There were no significant differences in diastolic blood pressure （DBP）， systolic blood pressure （SBP） and heart rate （HR） between the two groups before treatment （P>0.05）; after treatment， DBP， SBP and HR of the two groups decreased， and those of group A were lower than those of group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse pregnancy outcome in group A was lower than that in group B， the difference between the groups was significant （P<0.05）. After treatment， the mRNA expressions of VEGF， PLGF， MMP-2 and MMP-9 in the placenta of group A were higher than those of group B， the differences between the two groups were significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of PGI2， TXA2 and ET between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of TXA2 and ET in both groups decreased， and those in group A were lower than those in group B; the levels of PGI2 in both groups increased， and that in group A was higher than that in group B， with significant differences between the groups （P<0.05）. Conclusion： Labetalol combined with Magnesium Sulfate in the treatment of preeclampsia can effectively control the blood pressure level of patients， increase placental blood perfusion， reduce vascular endothelial injury， and improve pregnancy outcome， which is worth promoting clinically.

[Key words] Labetalol Magnesium Sulfate Preeclampsia Pregnancy outcome Vascular endothelial injury

First-author’s address： Shanghai Changning Maternal & Infant Health Hospital， Shanghai 221000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.002

子痫前期是妊娠期高血压疾病临床分型之一，为妊娠期常见的并发症，常发病于孕20周后，以血压升高、蛋白尿、头晕、恶心等为主要症状，病情进展可伴有抽搐乃至全身重要脏器损害[1]。该病发病机制为全身各部位小血管痉挛造成血管内皮损伤，致使局部缺血、脏器血流灌注减少[2]。临床对于子痫前期常采用药物治疗，硫酸镁作为一种钙拮抗剂及中枢神经系统抑制剂，解痉、降压、镇静效果良好，但其起效时间短，降压较慢，若强化效果而增加用量，则有致镁中毒的危险，因而临床应用其治疗子痫前期时常考虑与其他药物联用[3]。拉贝洛尔可拮抗α肾上腺受体和β肾上腺受体，进而扩张外周血管降低血管阻力，临床实践显示硫酸镁与拉贝洛尔治疗子痫前期效果较为显著[4]。本研究对此加以探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月-2021年6月上海市长宁区妇幼保健院收治的104例子痫前期患者。纳入标准：（1）符合《妇产科学》中子痫前期的诊断标准[5];（2）单胎;（3）孕前无心血管疾病史。排除标准：（1）合并血液系统疾病者;（2）合并肝肾功能异常者;（3）合并心动过缓、心脏传导阻滞、心肌损害者;（4）合并妊娠期糖尿病者;（5）研究前接受过相关治疗者;（6）对本研究所用药物过敏者;（7）合并严重精神疾病者。应用随机数字表法将患者分为A组（n=52）及B组（n=52）。本研究已通过本院医学伦理委员会审核。患者对本研究知情同意，并签订知情同意书。

1.2 方法 B组采用硫酸镁治疗。注射用硫酸镁（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020666，规格：10 mL︰2.5 g）

20 mL加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注。若患者血压水平仍较高，可早晚给予2.5 g硫酸镁静脉注射，每日硫酸镁总用量≤30 g。A组在B组基础上加用拉贝洛尔。盐酸拉贝洛尔片（生产厂家：江苏迪赛诺制药有限公司，批准文号：国药准字H32026120，规格：50 mg）口服，100 mg/次，3次/d。7 d为一个疗程，两组均连续治疗1个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 血压及心率 于治疗前及治疗1周后使用心电监护仪监测两组患者平稳状态下的舒张压（DBP）、收缩压（SBP）及心率（HR）。

1.3.2 不良妊娠结局 记录两组胎儿窘迫、胎盘早剥、产后出血、早产、新生儿窒息五项不良妊娠结局的发生情况，均以《妇产科学》中的相关标准作为诊断标准[6-7]。

1.3.3 胎盘中血管新生基因的表达量 患者分娩后，于胎盘母体中央部位采集适量组织，使用0.9%氯化钠溶液清洗后，使用试剂盒抽提RNA、反转录合成cDNA，对其使用荧光定量法进行PCR扩增，计算血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PLGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的mRNA表达量，试剂盒购自北京天根公司。

1.3.4 血管内皮功能指标 于治疗前及治疗1周后抽取两组患者外周血5 mL，使用放射免疫法测定前列环素（PGI2）、血栓烷A2（TXA2）和血浆内皮素（ET），试剂盒购自解放军总医院放射免疫研究所。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，以率（%）表示计数资料，以字2检验;以（x±s）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 A组年龄23～33岁，平均（27.31±2.35）岁;确诊时孕周26～33周，平均（30.24±3.81）周;30例为初产妇，22例为经产妇。B组年龄22～34岁，平均（27.64±2.41）歲;确诊时孕周25～32周，平均（31.25±3.25）周;31例为初产妇，21例为经产妇。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血压及心率比较 治疗前，两组的DBP、SBP及HR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组三项指标均下降，且A组均低于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组不良妊娠结局比较 A组不良妊娠结局的发生率显著低于B组，差异有统计学意义（字2=3.967，P=0.046），见表2。

2.4 两组胎盘中血管新生基因的表达量比较 治疗后，A组胎盘中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表达量均高于B组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组血管内皮功能指标比较 治疗前，两组的PGI2、TXA2及ET水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的TXA2及ET水平均下降，且A组均低于B组，两组PGI2水平均升高，A组高于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

目前临床对于子痫前期主要采用针对性治疗，以减缓症状发作、延长孕周为目标，并无特异性治疗手段[8-9]。目前对子痫前期的发病机制尚无明确定论，多数学者较为认可的是胎盘二阶段学说。第一阶段为子宫螺旋动脉重铸受阻，胎盘内新生血管不足致使血流灌注减少，第二环节为胎盘在血管灌注不足的情况下释放多种病理损伤分子进入母体血液循环，导致母体血管内皮出现损伤[10-12]。

硫酸镁是临床治疗子痫的代表性药物，该药物进入人体后，Mg2+可减少中枢神经兴奋度，抑制神经肌肉接头乙酰胆碱释放，提高运动神经元终板对乙酰胆碱的可接受性，从而有效预防及治疗子痫[13]。与此同时，Mg2+还可有效舒张外周血管平滑肌，对交感神经节的冲动传递予以显著抑制，实现扩血管、降血压的目的[14]。但硫酸镁进入人体后起效时间较长，降压效果较慢，若增加用药剂量可能会导致镁中毒。拉贝洛尔本质为肾上腺素受体阻断剂，可对交感神经系统α1肾上腺素受体予以选择性拮抗，可对肾素产生抑制作用，促进血管舒张以减少阻力[15-16]。同时，其也可以非选择性地拮抗β2肾上腺素受体，阻碍心肌和血管平滑肌的收缩作用，促进冠脉血流灌注，对冠脉痉挛予以显著缓解，从而实现降压的效果;且其α受体阻滞可在很大程度上降低心肌耗氧量，β受体阻滞可对房室传导予以抑制，使得降压效果快速、稳定且持久[4，17]。本研究结果显示，A组治疗后血压水平低于B组（P<0.05），提示拉贝洛尔降压效果显著。

内皮损伤因子的释放是导致子痫前期发病的重要因素，患者胎盘血流灌注不足可造成缺血缺氧，刺激内皮损伤因子的释放[18]。胎盘内不断形成新生血管是胎盘血流灌注充足的基础。而胎盘内新生血管的形成依赖于VEGF、PLGF等多种细胞因子及MMP-2、MMP-9等多种蛋白酶的作用，此些物质的生物学活性是胎盘血管新生的基础[19]。VEGF、PLGF对血管内皮细胞的增殖及迁移具有显著促进作用;MMP-2、MMP-9具有优良的蛋白水解活性，细胞外基质及血管基底膜可在其作用下加速水解;两种物质均可促进血管新生[20]。本研究结果显示，经过拉贝洛尔及硫酸镁治疗的子痫前期患者分娩后的VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9表达量显著高于单独接受硫酸镁治疗的患者，提示拉贝洛尔可增加胎盘中血管新生基因的表达量，加速血管新生，增加血管血流灌注。血管内皮损伤是子痫前期的重要病理特征，也与患者母体处于高凝状态具有密切关系。PGI2、TXA2及ET水平代表血管内皮损伤程度。PGI2是抗血栓素的对抗剂，其合成减少可促进血栓形成;TXA2是类脂质群中的一员，活化的血小板可利用TXA2合成酶将前列腺素H2转换为TXA2，脂质可刺激更多血小板的活化，加速血小板的聚集从而形成血栓。ET是一种可调节心血管功能的细胞因子，其可维持血管张力及心血管系统的稳定状态。本研究显示，接受拉贝洛尔及硫酸镁治疗的子痫前期患者治疗后的TXA2及ET水平均下降，PGI2水平升高，提示拉贝洛尔及硫酸镁治疗可显著改善内皮功能。由此可见，拉贝洛尔联合硫酸镁可显著改善子痫前期患者的血管内皮损伤，效果显著。

综上所述，拉贝洛尔联合硫酸镁可有效控制子痫前期患者的血压水平，增加胎盘血流灌注，减轻血管内皮损伤，改善妊娠结局，值得临床推广。

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（收稿日期：2022-04-24） （本文编辑：占汇娟）