儿童门冬酰胺酶相关胰腺炎的临床特点及风险因素分析

李 云, 钟 文, 杨 帆, 石文华,陈 冬, 卢 俊, 王 梅

(苏州大学附属儿童医院, 1. 药剂科, 2. 血液科, 江苏 苏州, 215000;3. 苏州大学唐仲英血液学研究所, 江苏 苏州, 215000)

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童和青少年最常见的恶性肿瘤，是严重危害儿童健康的重要因素。近年来，随着多药联合化疗方案的不断优化，儿童ALL的5年总生存率已超过90%[1-2]。然而, ALL的复发以及治疗相关毒性仍是儿童ALL相关死亡的主要原因。门冬酰胺酶(ASP)是儿童ALL联合化疗方案中的重要药物。培门冬酶(PEG-ASP)是ASP的一种长效制剂，其具有较长的半衰期和较低的免疫原性特点，目前在许多国家和地区已取代ASP成为ALL的一线治疗药物[3]。但PEG-ASP仍具有ASP制剂的相关毒性，引发的不良反应包括胰腺炎、肝毒性、血栓形成、高脂血症等[4-6]。值得注意的是，由于无法耐受ASP的毒性反应而被迫停止该药联合化疗的患者被证实普遍具有较差的预后和较高的复发率[7]。在ASP诸多不良反应中，门冬酰胺酶相关胰腺炎(AAP)是ALL患儿中断ASP相关制剂治疗的最常见原因[4, 8]。目前AAP的发生机制尚不清楚，其具体风险因素未明，也尚未发现预测性生物标记物[9]。本研究通过回顾性分析810例接受PEG-ASP治疗的ALL患儿的临床特点、生化指标、影像学特点、治疗、转归及ASP复用等情况，归纳AAP的临床特征，并分析其可能的风险因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年3月—2020年3月苏州大学附属儿童医院接受PEG-ASP治疗的810例ALL患儿的临床资料和生化指标结果，其中男470例，女340例; 年龄1.0～16.7岁，中位年龄4.8岁; 标危及低危组375例，中危组363例，高危组72例; 急性B淋巴细胞白血病738例，急性T淋巴细胞白血病72例。本研究获苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准(2020CS056)。

1.2 治疗方案

810例ALL患儿均根据中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案(CCCG-ALL-2015方案)诊断结果及危险程度拟定治疗方案，长春地辛、地塞米松、培门冬酶、去甲氧柔红霉素联合应用方案(VDLD方案)行诱导缓解治疗, PEG-ASP注射液(3 750 IU, 江苏恒瑞)每次2 000 IU/m2, 分部位肌肉注射。

1.3 AAP诊断及分级

本研究依据2012年修订版亚特兰大标准[10], 急性胰腺炎的诊断至少符合以下2个特征: ① 临床症状有腹痛; ② 血清脂肪酶或淀粉酶高出正常值上限(ULN)3倍; ③ 影像学检查如CT、核磁共振或腹部B超提示急性胰腺炎表现。根据亚特兰大标准将急性胰腺炎按严重程度分为轻度、中度和重度: 轻度为无器官衰竭，也无局部或全身并发症，通常1周可痊愈; 中度为短暂的器官衰竭(<48 h)或存在局部或全身并发症; 重度为器官衰竭持续时间>48 h。局部并发症包括胰周液积聚、胰腺和胰周坏死、假性囊肿和包裹性坏死。

1.4 AAP的治疗

确诊AAP后立即停用PEG-ASP, 辅以禁食、胃肠解压、补液、维持电解质和酸碱平衡、抑酸、抑酶及营养支持等对症治疗，及时行抗生素抗感染治疗，并及时处理胰腺炎相关局部及全身并发症。确诊为重症胰腺炎的患者常伴有胰腺感染性坏死和器官功能衰竭，均在早期进行肠内营养支持，预防性使用抗生素治疗，对感染性坏死采取手术干预[11-13]。

1.5 统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行数据分析，对各个样本构成比的比较采用卡方检验。Mann-WhitneyU检验用于分析连续变量对分类变量的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AAP发生与临床特征的关系

810例使用PEG-ASP治疗的ALL患儿中，治疗期间发生AAP者39例, AAP发生率为4.8%; 进一步分析发现, AAP的发生与患儿的性别、ALL的免疫分型及危险程度均无相关性(P>0.05), 但年龄>10岁的患儿的AAP发生率高于≤10岁的患儿，差异有统计学意义(P<0.01), 提示年龄可能是AAP发生的风险因素。见表1。

表1 AAP发生情况与临床特征的关系

值得注意的是, 39例AAP中有共计28例(71.8%)AAP发生在前2次暴露PEG-ASP后，其中14例出现在首次接受PEG-ASP治疗期间, 14例出现在第2次接受PEG-ASP治疗期间; 39例诊断出AAP的时间为PEG-ASP暴露后3～23 d, 中位时间为PEG-ASP暴露后第12天，见图1。当发生AAP时，患儿PEG-ASP的累积剂量为1 280～27 937 IU/m2, 中位累积剂量为3 660 IU/m2, 且AAP的发生与累积剂量无相关性(P>0.05)。

图1 患儿确诊AAP时PEG-ASP暴露疗程与暴露后时间的关系

2.2 AAP的临床特点

腹痛是AAP最常见的早期临床症状，患儿常伴有恶心、呕吐、发热等。本研究39例AAP患儿中, 36例(92.3%)出现腹痛, 15例(38.5%)伴发呕吐, 8例(20.5%)伴有发热症状。值得注意的是, 3例(7.7%)患儿并无特征性胰腺炎临床症状，仅依靠血清脂肪酶或淀粉酶和影像学检查诊断为AAP。

血清淀粉酶和脂肪酶是诊断AAP的重要生化指标。本研究中, 22例AAP患儿血清淀粉酶高出3倍ULN; 34例脂肪酶高出3倍ULN, 其中有2例AAP患儿血清淀粉酶和脂肪酶水平均未达ULN的3倍以上; 7例甘油三酯水平轻微升高; 6例丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶显示异常。

39例AAP患儿中, 38例进行了腹部CT检查，其中34例伴有胰腺炎影像学表现, 4例未见异常，阳性率为89.5%; 18例进行了B超检查，其中14例阳性, 4例阴性，阳性率为77.8%。影像学表现主要为胰腺饱满或胰腺肿大，胰腺密度欠均匀、渗出影、胰腺回声增强等，其中4例出现胰周积液，无患儿出现胰腺坏死情况。

2.3 AAP的分级、治疗、转归及ASP复用情况

39例AAP患儿中，诊断为轻度胰腺炎者20例; 中度胰腺炎者8例，其中7例合并肺部感染; 重度胰腺炎者11例，其中9例合并脓毒血症, 2例出现休克。AAP患儿明确诊断后均在第一时间进行禁食、补液、生长抑素、奥曲肽、肠外营养等对症支持治疗，其中16例置鼻腔肠管喂养, 31例使用头孢哌酮、美罗培南、亚胺培南、万古霉素等抗菌药物治疗或预防继发感染。治疗AAP 72 h后，在22例血清淀粉酶高出3倍ULN患儿中, 20例降至3倍ULN以下; 在34例脂肪酶高出3倍ULN患儿中, 16例降至3倍ULN以下。39例AAP患儿经治疗后均好转，其中1例好转后再次恶化，继续治疗后好转。

39例AAP患儿治愈后, 31例停用ASP相关制剂; 2例继续PEG-ASP治疗，其中1例再次出现AAP; 6例改用左旋门冬酰胺酶(L-ASP), 其中2例再次出现AAP。3例复用再次出现AAP的患儿停用ASP相关制剂并经治疗后均好转。

3 讨 论

PEG-ASP是儿童ALL 联合化疗方案中的重要组成药物，AAP是其最严重的不良反应。国内外研究[8, 14]报道的AAP发生率存在较大的差异。北欧儿科血液学和肿瘤学会(NOPHO) ALL 2008方案[15-16]中, 5.7%～10.0%的儿童和青少年ALL患者会出现AAP。目前，尚无CCCG-ALL-2015方案患儿的AAP发生率报道。依据CCCG-ALL-2015方案，本研究患儿AAP发生率约为4.8%。AAP发生的具体诱因尚不明确, AAP的发生与患儿的性别、ALL免疫分型及危险程度均无相关性，但年龄可能是AAP的风险因素之一，年龄>10岁患儿的AAP发生率较高。值得注意的是，本研究发现71.8%的AAP发生在首次和第2次暴露PEG-ASP后，提示AAP可能不是药物的累积毒性反应。因此，年龄的风险因素并非归因于PEG-ASP应用剂量的增加。

AAP尚无有效的预防手段，早期诊断和治疗是保证AAP良好预后的关键因素。AAP最常见的临床症状有腹痛、恶心、呕吐等，但腹痛并不是必要症状。本研究中, 92.3%患儿出现腹痛，可伴有发热、恶心、呕吐。值得注意的是，3例患儿并无特征性胰腺炎临床症状，此时仍要警惕胰腺炎的发生。AAP患儿合并系统炎症反应综合征时，还会出现发热、低血压、心动过速或呼吸过速[5], 其临床特征很容易被误诊为败血症。因此，一旦患者出现胰腺炎相关可疑症状，应及时完善相关体格检查和实验室检查，尽早明确诊断并进行治疗。

血清淀粉酶和脂肪酶是AAP诊断的重要生化指标，可表现出淀粉酶正常但脂肪酶升高。由于迟发反应, AAP患者早期淀粉酶或脂肪酶也可显示正常。研究[17]显示脂肪酶敏感性显著高于淀粉酶，血清脂肪酶高于正常值上限7倍可作为重症胰腺炎的预测因子。本研究中, 39例AAP患儿中有22例血清淀粉酶高出3倍ULN, 34例脂肪酶高出3倍ULN。AAP是组织学上胰腺实质炎症，根据病理学分型可分为间质水肿型胰腺炎和坏死型胰腺炎[10]。影像学检查在AAP诊断、严重程度评估、并发症识别及治疗中发挥重要作用。相比于CT, 超声检查更为方便，并可避免辐射，但超声检查诊断轻度AAP病例的结果可显示为正常。磁共振成像(MRI)在诊断AAP方面与CT相似，增强CT是胰腺坏死最有效的诊断方法[18]。本研究中仅有89.5%的AAP患儿在超声、CT或MRI上表现出胰腺炎症迹象。因此，临床诊断AAP应充分结合患儿临床症状、血清淀粉酶和脂肪酶指标以及影像学检查结果，避免AAP漏诊。

研究[19-20]表明，ASP制剂在ALL的联合化疗中具有举足轻重的作用。与无法耐受ASP制剂毒性而被迫停止ASP治疗的患者相比，完整接受ASP联合方案治疗的患者具有更高的5年无事件生存率。因此，许多AAP患儿家长要求再次应用ASP制剂。本研究结果提示，AAP患儿再次接受ASP相关制剂治疗时，无论是否更换ASP制剂，胰腺炎复发风险均较高，临床复用ASP制剂时，应充分评估风险与收益。

综上所述, AAP发生率高，对儿童和青少年ALL患者的健康危害较为严重，且目前尚无有效预防手段。年龄可能是AAP发生的风险因素之一，首次与第2次PEG-ASP治疗期间是AAP的高发时间段, AAP发生后再次应用ASP相关制剂仍有较大的AAP复发风险。