基于湿热阻络理论加味半夏泻心汤治疗胃癌前病变脾胃湿热证疗效观察※

洪武汉 王振贤 李 娥 李枝锦

(1.海南省海口市中医医院重症医学科，海南 海口 570216；2.海南省海口市中医医院脾胃科，海南 海口 570216)

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发生发展呈多步骤、渐进过程[1-3]。胃癌前病变是指在慢性萎缩性胃炎基础上伴有肠上皮化生和(或)异型增生的一种病理状态，同时也是正常胃黏膜逐步癌变的关键阶段，因此及早识别并积极有效地逆转胃癌前病变，阻断其向胃癌进展是防治胃癌的重要措施[4]。

胃癌前病变属于中医学“胃痞”范畴，本课题组在中医整体观念、湿热阻络理论指导下，提出“脾胃虚弱—脾胃湿热—湿热阻络—络阻成积”病机演变过程，治疗原则以调理脾胃、补虚祛实、寒热并用、辛开苦降、补泻兼施等“和解”法，通过祛湿清热、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通络来达到人体阴阳气血平和。 加味半夏泻心汤辛开苦降，寒热平调，能够较好地改善胃癌前病变的多项指标，明显提高临床疗效[5-7]。本研究基于湿热阻络理论采用加味半夏泻心汤治疗胃癌前病变脾胃湿热证患者53例，并与常规给予维酶素治疗53例对照，观察临床疗效及对患者胃黏膜病理改变、中医证候的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月至2020年12海南省海口市中医医院脾胃科门诊(35例)及住院(71例)胃癌前病变脾胃湿热证患者106例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各53例，男45例，女61例，年龄30～68岁，病程2～30年。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见(2017，上海)》[8]。根据患者的临床症状、胃镜检查胃黏膜胃镜象(黏膜白或花斑、血管透见、黏膜粗糙、隆起结节、红斑、糜烂、黏膜内出血)和胃黏膜病理活检结果(胃黏膜腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生)做出诊断。

中医诊断参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]脾胃湿热证辨证标准，主症：心下胀满，胃痛，便溏，倦怠乏力；次症：纳呆，嗳气，口淡不渴；舌脉：舌质淡紫，苔薄黄腻，脉细滑。

1.2.2 纳入标准 符合慢性萎缩性胃炎的诊断及相关病理诊断标准；中医辨证为脾胃湿热证；年龄30～72岁；患者签署知情同意书；14C呼吸试验Hp感染为阴性的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准[批准文件号：HKSZYYYLL-2022(科)-17]。

1.2.3 排除标准 患有严重的神经、血液、心脑血管疾病者；患有抑郁等严重的精神疾病或认知障碍者；对中药过敏者。

1.2.4 剔除、脱落标准 依从性差自动退出者；治疗过程出现严重不良反应中断试验者；临床资料缺失影响疗效评估者。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予加味半夏泻心汤。药物组成：姜半夏10 g，黄连5 g，黄芩10 g，干姜10 g，人参5 g，大枣5枚，炙甘草6 g，三棱10 g，莪术10 g，白花蛇舌草15 g，浙贝母15 g，全蝎5 g，牡蛎20 g，鸡血藤15 g。每日1剂，水煎2次取汁200 mL，每次100 mL，分早、晚2次温服。

1.3.2 对照组 维酶素片(洛阳伊龙药业有限公司，国药准字H41024769，规格0.2 g/片)，每次4片，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]，主症：心下胀满、胃痛、便溏、倦怠乏力分4个等级，0分为没有，2分为较轻，4分为中等，6分为严重。次症：纳呆、嗳气、口淡不渴分4个等级，0分为没有，1分为较轻，2分为中等，3分为严重。积分越高，症状越严重。

1.4.2 胃黏膜病变评分 参照《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗试行意见》[10]和《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见(2009年，深圳)》[11]制定胃镜下胃黏膜病变评分标准：黏膜白或花斑、血管透见、黏膜粗糙、隆起结节，按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分；红斑、糜烂、黏膜内出血，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。

1.5 胃黏膜病理活检疗效标准 治疗前后取胃黏膜病理活检，参照《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见(2009年，深圳)》[11]，疗效判定分为痊愈、显效、有效、无效，分别对应病理活检结果。痊愈:腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生消失；显效:腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生减轻 2 个级度；有效:腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生减轻；无效:达不到上述有效标准或恶化者。

1.6 中医证候疗效标准 参照2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》疗效判定标准制定[12]， 临床痊愈：症状、体征消失或基本消失,证候积分减分率≥95%；显效：症状、体征明显改善,证候积分减分率≥70%；有效：症状、体征均有好转,证候积分减分率≥30%；无效：症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减分率<30%。证候积分减分率(尼莫地平法)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗前中医证候评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后中医证候各项评分和总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组治疗后(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.2 2组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率84.90%(45/53)， 对照组66.03%(35/53)， 2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。见表3。

表3 2组中医证候疗效比较 例(﹪)

2.3 2组治疗前后胃黏膜病变评分比较 2组治疗前胃黏膜病变评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后胃黏膜病变评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组治疗后(P<0.05)。 见表4。

表4 2组治疗前后胃黏膜病变评分比较 分，

2.4 2组胃黏膜病理活检疗效比较 治疗组胃黏膜病理活检疗效总有效率83.02%(44/53)，对照组66.04%(35/53)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组胃黏膜病理活检疗效优于对照组。见表5。

表5 2组胃黏膜病理活检疗效比较 例(﹪)

3 讨论

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查表明，胃癌发病率居世界恶性肿瘤的第5位，死亡率居第3位[13]。根据2018年全球癌症数据报告，每年新发展为胃癌病例占癌症新发病例的5.7%，其中我国胃癌预估新发病例占40%[14]。目前我国发生的胃癌约90%属于进展期，5年生存率仍低于30%，而早期胃癌治疗后5年生存率可超过90%[15]。胃癌的发生经历了正常胃黏膜—非萎缩性胃炎—萎缩—肠上皮化生—异型增生—癌[16]过程。由于针对胃癌的一级预防比较困难，胃癌的二级预防成为了重要内容[17]。胃镜检查和胃黏膜的病理活检检查是胃癌前病变诊断的金标准[18]。胃癌前病变是与胃癌相关的良性疾病，胃癌前病变发生胃癌的几率增加，临床中告知患者定期复查，症状加重随时复查胃镜并病理检查。目前，胃镜的普及使胃癌前病变诊断率越来越高，所以胃癌前病变的治疗随之增多。因此，阻断癌前病变到癌变的进一步发展和降低胃癌的发病率非常关键[19]。轻度的胃癌前病变以药物治疗和定期复查为主，西药在阻止胃癌前病变发展至胃癌方面效果尚不理想。近年来中医药在治疗胃癌前病变中越来越受到重视，在治疗胃癌前病变方面则有更多的尝试，并具有独特的优势，相对西药治疗来说更加安全和有效[20]。吴贤等[21]研究显示，研究组口服益气扶正汤3个月后，胃癌前病变患者血清肿瘤标志物水平低于对照组，胃癌前病变患者胃黏膜组织蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)通路的表达量和表达率低于对照组，证实中医药治疗具有阻断以及逆转胃癌前病变等作用。

本研究主要针对海口地区居民，应首先了解海口地区的气候环境和人民生活习惯,方能符合三因治宜原则。海口地区属于热带海洋性季风气候，全年潮热，雨量充沛，多风湿夹热,易致湿热内困或郁热内生。正如《温热论》所言“阳旺之躯，胃湿恒多；在阴盛之体，脾湿亦不少，然其化热则一”，《湿热病篇》曰“湿热病属阳明太阴经者居多”，《素问·经脉别论》所言“怯者，则着而为病”，但又有其不同的发病特点,与人体的正气强弱密切相关,即“邪之所凑,其气必虚”,正气虚是外邪乘入的必要条件,也就是说,外因只有通过内因才能致病[22]。金·李杲《脾胃论·脾胃虚实传变论》说 ：“若胃气之本弱，饮食自倍……而诸病之所由生也。”清·叶天士所言“吾吴湿邪害人最广”“安身处江南湿热之乡”。朱丹溪《格致余论》言“东南地土卑弱，湿热相火为病者最多”，体内先有湿热内伏，加之地理环境相对潮湿则更容易引起疾病，即 “湿饮停聚，客邪再至,内外相引,故病湿热”[23](薛生白《湿热病篇》)。梁静秋等[24]研究中，治疗组胃癌前病变患者共455例，脾胃湿热型132例，占29.01%。徐晓惠等[25]通过观察筛选分析慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证患者与慢性萎缩性胃炎胃络瘀血证患者尿液代谢组学的变化，发现脾胃湿热日久发展到络阻成瘀化积有一定关联性。说明由脾胃湿热导致的胃癌前病变居多。谢晶日教授认为，胃癌前病变病机复杂，从阴阳、寒热、虚实、轻重、攻补、升降等方面立论，治疗以“治中焦如衡”为大法，对胃癌前病变脾胃湿热型患者以半夏泻心汤加减[26]。综上可见，湿、热、瘀是胃癌前病变常见的致病因素。

胃癌前病变属于中医学“痞满”“胃痛”“嘈杂”等范畴。中医学认为，胃气不降则生热，脾气不升则生寒湿，日久湿热蕴结于中焦，或湿浊之邪蕴久而化热，湿热之邪久而生痰、聚瘀、成毒，同时还有胃虚、胃中有饮，故见腹中雷鸣或便溏，中虚不能化气，故令痞而满，胃虚客气上逆，故令干呕、心烦不得安。正如叶天士所言“初起在气在经，久则血伤入络”，伤及胃络，导致胃络瘀阻，而成痞成结。综上，我们提出胃癌前病变“脾胃虚弱—脾胃湿热—湿热阻络—络阻成积”病机演变过程，确立其基本病机为湿热日久，阻滞经络，瘀阻而成。临证主要以祛湿清热、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通络为治则，通过脾胃调理、补虚祛实、寒热并用、辛开苦降、补泻兼施等“和解”法来调节人体阴阳气血，从而抑制胃癌病变过程，达到控制病情恶化的目的。

加味半夏泻心汤为半夏泻心汤加减而来。方中半夏性温味辛，干姜性热味辛，化饮祛湿，止呕散痞，除痞，黄连、黄芩性寒味苦，泻除痞热，共为君药，寒热并用，辛开苦降。人参、炙甘草、大枣补脾益气，共为臣药，达到扶助正气，助君药托邪外出。三棱、莪术活血消癥,软坚散结，黄芩相须为用, 为《寿世保元》莪术散，消散积聚，用治瘀阻日久而成的癥瘕痞块积聚之症；白花蛇舌草《广西中药志》言“白花蛇舌草治疗蛇毒咬伤……癌肿等”，泻热毒，抗癌肿；牡蛎味咸,软坚散结,适用于癥瘕积聚等痰火、瘀血结聚病证，与浙贝母配伍，如《医学新悟》消瘰丸，用治气滞血瘀的癥瘕积聚，常与三棱、莪术等破气、逐瘀之品配伍；全蝎通络止痛，攻毒散结；鸡血藤活血补血，活血而不伤正，《本草正义》：“去瘀血，生新血，流利经脉。”共为佐药，达到经络通、癥积消、瘀血散。炙甘草调和诸药，为使药。全方配伍严谨，共奏祛湿清热、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通络之功。符娇文等[27]研究发现，半夏泻心汤通过调节器胃黏膜中B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)和表皮生长因子受体(EGFR)的表达，改善胃黏膜炎症，阻断或逆转肠上皮化生、异型增生。本研究结果显示，治疗12周，治疗组中医证候各项评分及总分均低于对照组(P<0.05)，中医证候疗效高于对照组(P<0.05)。

胃癌前病变是借助内镜及病理而诊断的疾病，其作为中医传统辨证的必要补充，可帮助提高临床疗效[28]。根据微观辨证选择“通行或散结药”以通中寓补，通补结合，缓图求效[29]。微观指标通常指经过检查仪器设备采集到的客观征象[30]。通过胃镜、病理等现代医学诊断结果与传统中医辨证论治相结合，不仅能改善患者临床症状，还能帮助患者改善胃黏膜病理状态，减轻患者身心负担，降低胃癌发病率[31]。林吉品[32]提出“先消除症状，再祛除病灶，最后巩固善后”三步法治疗，其中祛除病灶为结合胃黏膜微观辨证治疗，将中医辨证的内涵延伸至微观，提高了中医辨证的准确性及临床疗效。叶浩等[33]研究胃癌前病变患者96例，治疗组给予口服半夏泻心汤24周，微观辨证观察胃黏膜胃镜象(充血、水肿、糜烂、黏膜白相、颗粒增生、血管透见)，治疗后各项评分明显低于对照组。本研究结果显示，治疗12周治疗组胃黏膜病变(黏膜白或花斑、血管透见、黏膜粗糙、隆起结节、红斑、糜烂、黏膜内出血)各项评分均低于对照组(P<0.05)，胃黏膜病变疗效高于对照组(P<0.05)。

综上所述，加味半夏泻心汤治疗胃癌前病变脾胃湿热证患者可通过调节脾胃功能，增加胃黏膜血供，促进胃微循环，从而改善胃黏膜炎症，阻断或逆转肠上皮化生、异型增生，临床疗效显著。研究显示，在中医整体观念指导下，中医药治疗可修复胃黏膜损伤，有效改善胃黏膜炎性反应，提高机体免疫功能，部分患者胃黏膜萎缩可改善或逆转，减少癌变率[34]。本研究也存在不足之处，如研究时间还需延长、需要基础性研究提供支撑及扩大样本量等，这也是今后研究的方向。