舌下脱敏治疗对变应性鼻炎患者血清IgG4水平的影响探讨

汪敬锋 方超 林启明 蔡章 陈梅香

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)又称过敏性鼻炎,是机体接触变应原后引起的免疫球蛋白E(IgE)介导的鼻黏膜非感染性疾病,由多种免疫活性细胞和细胞因子参与,主要表现为鼻痒、鼻塞、打喷嚏及流清涕［1］。根据《变应性鼻炎的诊断和治疗指南(2015 年,天津)》［2］,目前AR 诊断主要根据患者的临床表现、体征、皮肤点刺实验及血清特异性IgE 检测,治疗上则采取避免接触变应原及规范药物治疗、变应原特异性免疫治疗、患者教育的四位一体综合治疗策略。其中,变应原特异性免疫治疗因为有可能改变变应性疾病的自然进程,已被推荐为AR 的一线治疗方法,主要给药方法包括皮下注射和舌下含服,而舌下含服特异性免疫治疗又称为SLIT 治疗,因为其给药途径方便,并且使用过程安全、无创,更容易被患者接受,因此在临床上被广泛使用。目前,SLIT 治疗的疗效主要通过鼻部症状总分(total nasal symptom score,TNSS)、视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分等主观指标进行评估,这些主观指标受主观因素影响较多,因此近年来,大量的研究致力于寻找可靠的客观指标用于评价SLIT 的疗效,最受关注的则是IgG4。目前国内外认为［3］,IgG4 参与了SLIT 治疗过程并在其中发挥重要作用,随着治疗进程,AR 患者血清IgG4 有不同程度的升高。因此检测AR 患者IgG 水平对疾病的诊断治疗、疗效判断、估计预后都有指导性意义。本研究通过检测AR 患者SLIT治疗前后血清中IgG4 的水平变化,从而探讨血清IgG4水平对于反映AR 症状程度及疗效评价的指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年6 月在莆田市第一医院耳鼻咽喉科门诊就诊的107 例AR 患者作为研究对象,其中男56 例,女51 例；年龄5～48 岁。按照治疗方法不同将患者分为对照组(52 例)和治疗组(55 例)。根据《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015,天津)》［2］,纳入标准：①临床症状：打喷嚏、流清水样涕、鼻痒、鼻塞等症状出现 ≥2 项,每天症状持续或累计>1 h；②体征：鼻腔黏膜苍白、水肿,鼻腔水样分泌物；③皮肤点刺试验(skin prick test,SPT)：SPT 皮肤指数(SI,SI=变应原所致风团/阳性对照所致风团)显示对屋尘螨和粉尘螨至少有1 项 SI“++”以上；④血清特异性IgE 升高为AR 诊断的实验室指标之一。排除标准：①均行鼻内镜检查排除解剖学原因导致鼻腔结构改变的患者；②合并严重支气管哮喘、内科疾病、全身感染疾病者；③曾接受过免疫治疗或近1 个月使用过糖皮质激素、抗组胺药物、免疫抑制剂者。对全部患者或患儿及其监护人知情告知,使其了解SLIT 治疗目的、过程及可能出现的各种不良反应。患者自愿接受舌下含服粉尘螨滴剂免疫治疗,同意接受后期随访跟踪,并签署知情同意书。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用单纯抗组胺药与鼻用糖皮质激素药物对症治疗,抗组胺药选择依巴斯汀,10 mg/次,q.n.,口服；鼻用糖皮质激素使用布地奈德鼻喷雾剂(雷诺考特),于晨起每个鼻孔内各喷入2 喷,症状好转时则停药,若症状再次出现时则使用上述两种药物进行治疗。治疗组使用SLIT 治疗,SLIT 治疗的变应原疫苗为标准化粉尘螨滴剂(商品名：畅迪,浙江我武生物科技有限公司),治疗分为2个阶段：第一阶段为剂量递增期,第二阶段为维持期。5～13 岁：第 1、2、3 周分别使用滴 剂1 号(1 μg/ml)、2 号(10 μg/ml)、3 号(100 μg/ml)作为递增剂量,每周7 d 分别按 1、2、3、4、6、8、10 滴依次递增服用,1 次/d；从第4 周开始服用滴剂4 号(333 μg/ml),3 滴/次,1 次/d,作为维持剂量长期服用直至疗程结束。≥14 岁：治疗开始的前 5 周用药方案同5～13 岁者,但从治疗开始的第 6 周起改为服用滴剂 5 号(1000 μg/ml),2 滴/次,1 次/d,作为维持剂量长期服用直至疗程结束。患者在症状发作急性期则加用抗组胺药与鼻用糖皮质激素治疗,具体用法同对照组。两组患者治疗疗程为1 年。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗前后VAS 评分、用药评分及血清IgG4 水平。治疗前及治疗1 年后对患者进行VAS 评分、用药评分。采用酶联免疫吸附试验法检测患者治疗前及治疗1 年后的血清IgG4 水平。酶联免疫吸附试验测定试剂盒购自厦门慧嘉生物技术有限公司,试剂盒货号为CSB-E13728h,操作根据试剂盒说明书进行。使用全自动酶标仪(检测波长为340 nm)检测吸光度值(OD 值),通过标准曲线计算出相应的IgG4 水平值。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后VAS 评分比较 治疗前及治疗1 年后,两组VAS 评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 年后,两组VAS 评分均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS 评分比较(,分)

表1 两组患者治疗前后VAS 评分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP<0.05

2.2 两组患者治疗前后用药评分比较 治疗前,两组用药评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 年后,两组用药评分均低于治疗前,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后用药评分比较(,分)

表2 两组患者治疗前后用药评分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗1 年后比较,bP<0.05

2.3 两组治疗患者前后血清IgG4 水平比较 治疗前,两组IgG4 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 年后,两组IgG4 水平均高于治疗前,且治疗组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3,图1,图2。

表3 两组治疗患者前后血清IgG4 水平比较(,ng/ml)

表3 两组治疗患者前后血清IgG4 水平比较(,ng/ml)

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗1 年后比较,bP<0.05

图1 对照组治疗前后血清IgG4 水平变化

图2 治疗组患者治疗前后血清IgG4 水平变化

3 讨论

目前针对AR 的药物治疗主要是鼻内糖皮质激素和第二代口服H1抗组胺药［4］。药物主要目的是对症治疗,停药后症状可能复发,而变应原特异性免疫治疗是一种针对病因的治疗方法,其是指对已查明而难以避免接触的变应原经皮下、舌下等途径,采用小剂量、间隔较长时间、反复多次接触变应原的方法进行脱敏治疗,相当于上调了患者的过敏阈值［5,6］。本次研究结果显示,治疗1 年后,两组VAS 评分均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。由此证明在一定程度上改善了AR 患者的临床症状。但是用药评分的结果显示,治疗1 年后,两组用药评分均低于治疗前,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。由此提示常规抗组胺药及鼻用糖皮质激素等药物治疗无法从根本上治疗AR,患者需长期用药,而加用SLIT 同步治疗1 年后药物评分显著降低,明显减少了患者的对症用药频率。在石建华［7］对苏州地区部分AR 患者长达2 年的舌下含服粉尘螨滴剂治疗的相关研究中,也证实与治疗前相比疗程满6 个月、1 年、2 年及停止治疗后1 年时的各项症状评分、VAS评分及药物评分均明显下降,且随着治疗时间的增加,即使在治疗停止后各项评分均在逐渐下降。由此证实,SLIT 治疗可预防发生新的致敏原,且在疗程结束后还能维持数年疗效,并可能影响变应性疾病的自然进程。

SLIT 的治疗机制主要是通过产生“封闭抗体”［8］,SLIT 可诱导人体产生特异性免疫球蛋白G(IgG)抗体,主要是免疫球蛋白G1(IgG1)和IgG4 抗体,这类抗体可以与再次进入的致敏原结合,阻止致敏原与IgE 结合,从而阻断Ⅰ型超敏反应,抑制组胺释放,对机体产生免疫保护作用,因此这类抗体也被称为“封闭抗体”。在本次研究中,所有AR 患者在治疗前的血清检测中均存在一定水平的IgG4 抗体。Pereira 等［9］的相关研究对110 例AR 伴或不伴哮喘患者进行了IgG 亚型抗体检测,结果显示,在非特应性体质的健康个体中IgG4抗体反应很弱或者检测不到,而在AR 患者血清中的特异性IgG4 显著高于健康对照组。Jarvis 等［10］的相关研究中显示,AR 患者血清中IgG4 水平显著高于正常对照组。这些结果与本次研究结果一致,因此可以认定,IgG4 参与过敏性反应的慢性过程,对于AR 的诊断具有一定的意义。同时,国内外也有数项研究表明,过敏性疾病患者IgG4 水平的增高有利于过敏性疾病的控制［11］。因此,IgG4 不仅仅是过敏性反应的产物,也是能够抑制变态反应的重要保护因子。肖晓雄等［12］的研究证明,屋尘螨SLIT 治疗后,患者IgG4 显著上升,且增长水平与治疗时间呈正相关,本研究结果与之相似。本次研究结果中,治疗1 年后,两组IgG4 水平均高于治疗前,且治疗组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。由此,认为IgG4 也可以作为过敏原敏感度下降的有效评估指标。也有研究［13］显示,过敏原IgG4 水平在一定程度上可反映过敏原暴露情况,对IgE 介导反应具有一定的封闭作用,故治疗疗效取决于IgG4 水平及封闭活性。

综上所述,SLIT 治疗和单纯药物对症治疗均能改善AR 患者的临床症状,但SLIT 疗效明显优于单纯药物对症治疗,且SLIT 治疗有利于提高患者的血清IgG4水平。虽然目前 SLIT 治疗已经被临床广泛使用,但仍存在治疗周期长、费用昂贵、抗原品种少等缺点。IgG4 水平的升高对于过敏性鼻炎的控制有重要的促进作用,然而要将此项指标应用于临床诊断还需要更多的相关研究,各项研究中对于IgG4 水平的检测数值相差较多,无法明确正常的参考值范围,在临床工作中难以利用IgG4 的一个确切值或者数值范围进行评估,IgG4 水平需要达到多少能对机体起到保护性抗体的作用有待进一步的研究。