恙虫病合并多器官功能障碍综合征

李 喆 王 杨 许书添 李世军

病史摘要

2020-11-06上午患者在马鞍山市沿江参加集体徒步活动约15 km,期间未注意是否有虫叮咬,回家后发现右侧前臂出现一处米粒大小的无痛性丘疹,未重视。丘疹逐渐增大,自行挑破流出透明样液体后结痂。11月10日出现畏寒高热,体温最高达40℃,伴咳嗽,无咳痰。当地医院予“头孢米诺、维生素C、四季抗病毒合剂”治疗,间断发热症状无改善。11月12日查血白细胞4.32×109/L、中性粒细胞75.1%、血小板97×109/L、C反应蛋白(CRP)70.68 mg/L;体温间断升高达39.0℃,先后使用“阿莫西林克拉维酸钾、左氧氟沙星”抗感染治疗,仍反复发热,间断布洛芬退热。11月17日出现少尿伴胸闷、气喘,东部战区总医院急诊就诊,查血小板64×109/L、CRP 197.3 mg/L、降钙素原(PCT)21.71 μg/L、白细胞介素6(IL-6)186 ng/L、总胆红素176.7 μmol/L、结合胆红素113.3 μmol/L、谷丙转氨酶(ALT)161 U/L、谷草转氨酶(AST) 187 U/L、血清肌酐(SCr)404.3 μmol/L,血尿素氮(BUN)16.8 mmol/L。动脉血气吸氧浓度(FiO2) 0.29、氧分压(PO2) 78.3 mmHg、二氧化碳分压(PCO2)24.2 mmHg、乳酸2.7 mmol/L。予“消炎痛栓”纳肛降温,“头孢他啶他唑巴坦、比阿培南”抗感染,“谷胱甘肽”保肝等治疗。行右侧股静脉置管后开始连续性肾脏替代(CRRT)治疗。患者精神萎靡,乏力、纳差,夜间入睡困难,大便正常,少尿,体重下降约4 kg。

既往史2型糖尿病病史3年,不规则服药,未监测血糖。

家族史父亲及兄长有糖尿病史。

体格检查体温36.4℃,脉搏98次/min,呼吸21次/min,血压106/61mmHg,脉氧89%,巩膜黄染,听诊两肺呼吸音粗,两侧肺底可闻及少量湿啰音,心脏、腹部查体未见异常,双下肢无水肿。右侧前臂可见一处0.5cm×1cm的焦痂(图1A)。

实验室检查

尿液 尿常规红细胞计数43.0/μL(混合型红细胞)、尿蛋白±,尿白细胞、尿糖、尿酮体均阴性,尿比重1.012,禁饮13 h尿渗量411 mOsm/(kg·H2O),C3 2 mg/L、α2-MG 2 mg/L、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)43.3 U/(g·Cr)、视黄醇结合蛋白(RBP)23.4 mg/L,尿微量白蛋白26.84 mg/24h、尿蛋白0.29 g/24h(尿量390 mL)。

血常规 白细胞10.09×109/L、中性粒细胞75.70%、淋巴细胞16.7%、血红蛋白110 g/L、血小板46×109/L、网织红细胞0.61%、CRP161.6 mg/L。

现阶段，智慧城市设计期间，需要将提高城市管理与运营质量作为重要的发展战略，从而在城市建设发展中塑造新型的生态社会，吸引众多投资商到智慧城市开展形式多样的商业活动，并且在此期间构建智能化和信息化程度较高的信息管理系统，借助于先进的运行机制促进该系统的良好运行。目前，智慧城市要求进行功能设计的内容有：①城市交通管理系统的功能设计，包括公共区域安全监控系统、道路交通管理系统和市容卫生管理系统等；②通信设施的功能设计，包括移动通信基站和地下敷设的线路等；③公共服务的设计，包括医疗服务信息系统和公共信息发布系统等；④电子政府和产业发展类的功能设计，包括城市管理系统和企业信用评价平台等。

血生化 PCT 19.19 μg/L、IL-6 152.3 ng/L、脑利钠肽前体440.8 pmol/L、肌钙蛋白T 0.087 ng/ml、肌钙蛋白I 0.47 ng/ml、肌红蛋白239 ng/ml、总胆红素174 μmol/L、未结合胆红素20.4 μmol/L、结合胆红素114.8 μmol/L、总蛋白47.5 g/L、白蛋白23.4 g/L、ALT 108 U/L、AST 144 U/L、乳酸脱氢酶1 488 U/L、SCr 372.2 μmol/L、BUN 17.1 mmol/L、钠134 mmol/L、钾3.2 mmol/L、氯97 mmol/L、钙1.97 mmol/L、磷1.12 mmol/L、总胆固醇1.68 mmol/L、三酰甘油3.88 mmol/L、血氨17 μmol/L、糖化血红蛋白6.8%。

动脉血气 FiO20.45、pH 7.499、PO253.3 mmHg、PCO231.6 mmHg、乳酸3.8 mmol/L。

凝血功能 凝血时间20.1 s、凝血酶原时间 14.8 s、活化的部分凝血活酶时间 48.5 s、国际标准化比值(INR)1.3、纤维蛋白原1.56 g/L、纤维蛋白(原)降解产物20.6 μg/mL、D二聚体7.79 mg/L。

免疫学 补体C3为0.555 g/L，C4为0.181 g/L,ANA、抗-dsDNA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体谱阴性,IgG 8.33 g/L、IgA 2.3 g/L、IgM 1.11 g/L、IgE 262 IU/mL、IgG4 289 mg/L,血沉8 mm/h,类风湿因子、抗“O”阴性,外周血淋巴细胞亚群CD3+1 898个/μL、CD4+461个/μL、CD8+1 341个/μL、CD20+33个/μL,游离血红蛋白测定467.3 mg/L、血清结合珠蛋白75.6 ng/L、直接抗人球蛋白试验阳性,间接抗人球蛋白试验、抗不规则抗体筛查、血清酸化溶血试验阴性,

病原学 多次痰培养、血培养阴性,真菌G试验、真菌GM试验阴性,结核感染T细胞检测阴性,呼吸道病毒抗体阴性。出血热特异性抗体IgG、IgM阴性,新型布尼亚病毒核酸检测阴性。11月20日报告血液mNGS见恙虫病东方体基因序列数963(图2、3),11月23日报告恙虫病东方体抗体IgM阳性、IgG阴性,斑疹伤寒立克次体抗体、斑点热立克次体抗体、伯氏立克次体抗体、五日热立克次体抗体均阴性。12月4日报告外斐实验阳性。

图2 使用宏基因组二代测序(mNGS)技术从患者血液中确认恙虫病东方体特异性扩增

图3 使用宏基因组二代测序(mNGS)技术从患者血液中确认的病原微生物分布情况

辅助检查

双肾B超 左肾长径128 mm，右肾长径127 mm,形态饱满,皮质回声增强,皮髓界限清楚。

胸腹部CT 两肺散在炎症、双侧胸膜增厚、左侧胸腔积液,脂肪肝、十二指肠降部管壁增厚伴周围少量渗出及小淋巴结,腹盆腔少量渗出、积液(图1B)。

心脏超声 左房左室大,轻度二尖瓣、三尖瓣反流,LVEF 52%。

诊疗分析

本例患者临床特点:(1)中年男性,有糖尿病病史,无肿瘤和自身免疫性疾病史;(2)秋季野外徒步后出现右侧前臂皮肤焦痂,发热起病,伴干咳、血小板减少、炎症指标升高;(3)多种广谱抗生素治疗无效;(4)相继出现肺、肝脏、肾脏、血液系统等多器官功能障碍综合征(MODS)。患者入院时序贯器官衰竭估计(SOFA)评分达12分,脓毒症诊断明确。患者非医院获得性感染,无长期服用抗生素史,本次发热后使用多种广谱抗生素治疗效果欠佳,考虑耐药菌感染可能性小,前期广谱抗生素未覆盖的特殊病原体感染可能性大,对感染病原体鉴别如下。

肾综合征出血热(HFRS)由汉坦病毒属病毒引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病。主要病变为全身小血管和毛细血管广泛损害,临床以发热、低血压、血小板减少、出血及肾损害为特征。姬鼠型散发为主,多在秋末或冬季,农作物区、垦区、林区多见。家鼠型暴发为主,多在春夏季,城镇和市郊居民区多见。感染后潜伏期平均2周,病死率5%～10%。但本例患者无啮齿类动物接触史、无典型“三红三痛”表现、无皮肤黏膜出血点、出血热特异性抗体阴性。故不支持HFRS诊断。

发热伴血小板减少综合征(SFTS)由新型布尼亚病毒引起的以蜱虫叮咬为主要传染途径的感染性疾病。近年来多见于中国中部和东部的山区、丘陵地带,呈高度散发,多在蜱虫和农业生产活动高峰期的春夏季起病。感染后潜伏期1～2周,病死率6%～21%。但本例患者为秋季起病,无蜱虫叮咬史,与SFTS的流行病学不符,且SFTS病毒核酸检测阴性,故不支持SFTS诊断。

钩端螺旋体病由钩端螺旋体引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病。鼠类和猪是两大主要传染源。温带和热带地区多见,潜伏期2～26 d。早期有高热、全身酸痛、结膜充血、腓肠肌压痛、浅表淋巴结肿大等症状,可伴肺出血、心肌炎、溶血性贫血、黄疸。本例患者无啮齿类动物接触史,无结膜充血的典型体征,血液mNGS未见钩端螺旋体基因序列,故不支持钩端螺旋体病诊断。

恙虫病又称丛林斑疹伤寒,是一种由恙虫病东方体引起的经恙螨幼虫传播的感染性疾病,通常发生在被感染恙螨幼虫叮咬后的7～10 d起病,野外工作人员易感染,人与人之间不会传播,其非特异性临床表现为寒战、高热、头痛、肌痛、淋巴结肿大[1]。起始于腹部并扩散至四肢、面部的非瘙痒性斑疹或斑丘疹、恙螨叮咬的部位无痛性丘疹、坏死后形成黑色外壳的焦痂是该病的特异性临床表现。危重症患者可出现脓毒症休克[2]。本例患者在恙虫病高发的11月野外徒步后出现发热,皮肤有特异性焦痂,伴血小板减少,多器官功能不全。综上,考虑恙虫病可能性大,加用多西环素抢先治疗,并通过mNGS和其他辅助检查证实诊断。

诊疗经过及随访患者入院后继续床边CRRT,比阿培南抗感染,面罩吸氧,期间补充白蛋白、血浆、冷沉淀凝血因子。11月19日出现双下肢及躯干部风团样皮疹,局部高于平面,伴瘙痒感,结合流行病学和临床特征,考虑恙虫病可能,调整为多西环素0.1 g、1次/12h抗感染,辅以保肝、护胃治疗。11月20日血液mNGS检测见恙虫病东方体基因序列,明确诊断为恙虫病。后续监测未再出现高热,CRRT治疗期间体温正常,CRRT间期体温最高37.5℃。炎症指标、肝酶、胆红素下降,脉氧、血小板开始上升,黄疸较前消退,皮疹及焦痂消退。患者尿蛋白阴性,而尿NAG和RBP等肾小管间质损伤指标偏高,考虑肾小球损伤轻,肾小管间质损伤较重,11月23日加用甲泼尼龙40 mg/d,监测尿量增多,逐渐摆脱透析。12月2日拔除透析导管。12月8日出院时SCr降至228.9 μmol/L、BUN 19.5 mmol/L,停多西环素,泼尼松维持30 mg/d。12月23日门诊复查尿蛋白0.39 g/24h、尿红细胞1.2/HPF、SCr 131.72 μmol/L、BUN 13.65 mmol/L。泼尼松减量至20 mg/d,后每个月减量5 mg。2021-03-22复查尿蛋白0.4 g/24h,尿红细胞0.6/HPF、尿NAG 6.5 U/(g·Cr)、尿RBP 2.47 mg/L,SCr 102.5 μmol/L,BUN 7.32 mmol/L,停用泼尼松(图4、5)。

图4 患者住院期间实验室检查结果变化情况

图5 患者住院期间肾功能变化情况

最终诊断(1)恙虫病;(2)多器官功能障碍综合征(累及肺、肝脏、肾脏、血液系统);(3)急性肾损伤3期;(4)2型糖尿病。

讨 论

恙虫病流行于整个亚洲环太平洋地区,2006年～2012年我国确诊了27 391例恙虫病,农民约占2/3,40～60岁的人群发病率最高,约80%发生在夏季和秋季(7～11月),东南沿海省份有地理聚集性[1]。其主要病理生理改变是血管炎,入侵人体的恙虫病东方体在小血管内皮或局部淋巴组织中大量增殖,产生的肿瘤坏死因子α、IL-1β和γ干扰素等促炎细胞因子破坏血管内皮细胞连接,导致血管通透性增加,引起各脏器细胞的肿胀、破裂[3]。内镜下恙虫病相关胃肠道血管炎表现为浅表胃黏膜出血、多发性胃糜烂和溃疡,胃肠道受累与皮疹和恙虫病严重程度相关[4]。而急性肾损伤(AKI)发生率为20%～60%。主要表现为肾小球轻度系膜细胞增生、肾小管间质炎症伴大量淋巴浆细胞浸润、急性肾小管坏死以及肾间质局灶嗜酸性粒细胞浸润[5]。曾有个案报道电镜下肾小管上皮细胞质中可见恙虫病东方体细胞,提示恙虫病东方体可直接入侵肾小管,引起急性肾小管坏死[6]。慢性肾脏病(CKD)、高龄、低蛋白血症以及恙虫病确诊时间是发生AKI的危险因素[7]。伴低蛋白血症患者的急性生理与慢性健康评分(APACHE-Ⅱ)、住院天数和住院费用均较高[8]。56.7%的恙虫病患者可出现蛋白尿和镜下血尿,但是否会进展成CKD，目前暂无结论[5]。本例患者肾小球损伤轻,肾小管间质损伤较重,加用甲泼尼龙治疗后尿量明显增多,摆脱透析,3月后肾功能恢复,尿蛋白阴性,暂未进展至CKD。

恙虫病确诊不易,其非特异性临床表现为发热伴血小板减少、多脏器功能衰竭,如无典型焦痂或皮疹体征,仅依靠流行病学的差异,与HFRS、SFTS以及钩端螺旋体病等其他感染性疾病进行鉴别较为困难。目前确诊途径主要包括恙虫病特异性抗体检测、聚合酶链反应(PCR)检测、焦痂或皮疹活检[9]。本例患者恙螨幼虫叮咬4 d后出现发热,2周后才明确诊断,如早期关注到患者的流行病学史和特异性的焦痂,经验丰富的感染科医生能迅速考虑到恙虫病的可能。故详细而高质量的病史采集和系统全面的体格检查是发热病人获得诊断线索的关键步骤[10]。

多西环素是目前恙虫病治疗的首选药物,阿奇霉素是多西环素耐药情况下的替代药物,有研究发现多西环素联合利福平较单用多西环素可显著缩短恙虫病患者发热时间[11]。本例患者确诊后使用多西环素,体温迅速控制,炎症指标下降,血小板上升,多脏器功能恢复。提示早期确诊、精准治疗的恙虫病患者预后较好。持续未能确诊和未得到有效治疗的恙虫病患者,起病2周后可继发肺水肿、间质性肺炎、心衰以及中枢神经系统功能障碍导致死亡。上世纪50年代,恙虫病死亡率曾高达70%,随着诊断技术的进步以及重症救治手段例如机械通气、CRRT等技术的应用,死亡率逐步减低,目前文献报道中位死亡率为6%,出现心肌炎、出血、神志不清和肺部症状与总死亡率的增加有关[12]。

本例患者入院48h内通过mNGS技术取得恙虫病的病原微生物学确诊证据,较特异性抗体检测和外斐试验的确诊时间大幅度缩短。该技术用于病原微生物检测无偏倚、覆盖广、速度快、准确率高,在少见病原体、难培养或无法培养的病原体、新发病原体引起的感染方面具有一定优势,其结果应结合患者的临床表现及实验室检查进行解读和验证。2014年首次在临床应用,挽救了1例联合免疫缺陷病感染钩端螺旋体性脑膜炎患儿的生命[13]。后续扩大样本研究发现,mNGS能优化抗生素诊疗决策,特别是在微生物学培养阴性的免疫抑制患者中起重要作用[14]。本中心发现mNGS较传统诊断耶氏肺孢子菌肺炎的方法有明显优势,对免疫抑制患者的肺部感染诊断有重大意义[15]。目前被推荐应用于疑难感染或免疫抑制患者的感染,检测阴性亦有助于排除感染性疾病的诊断[16]。

小结:恙虫病的非特异性临床表现为发热伴血小板减少、多脏器功能不全,特异性临床体征为皮疹和焦痂。使用mNGS可检测出血液恙虫病东方体基因序列,有助于早期确诊。肾脏受累主要表现为肾小管间质损伤,早期使用多西环素治疗,效果显著。