IgA肾病靶向治疗新进展

王 畅 王睿智 综述 伍 刚 审校

IgA肾病(IgAN)的疾病特点是肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主,伴/不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积,进而不同程度地引发一系列炎症和纤维化的级联反应。IgAN的确切发病机制尚不完全清楚。有文献指出IgAN可能不是单一的疾病,它可能代表共同的组织学终点,多种不同的致病机制可能都参与其发病[1]。因此,未来IgAN新的治疗方案很可能根据其不同的发病机制制定特异性的靶向治疗。

肠道黏膜免疫系统

临床上IgAN临床进展与消化系统等黏膜疾病关系密切。炎症性肠病或腹腔疾病患者可能由于胃肠黏膜完整性受损而暴露于多种抗原之下,从而刺激IgA的合成增加以及IgA免疫系统的异常[2-3]。有研究表明,大多数IgAN相关基因位点与免疫介导的炎症性肠病、肠屏障的维持和肠道病原体的应答有关[4]。提示肠黏膜免疫可能参与到IgAN的发病。有实验表明食物抗原或肠道微生物成分或产物可能通过T细胞依赖或非T细胞依赖途径激活肠道黏膜B淋巴细胞从而合成IgA[5]。因此,靶向调节失调的肠黏膜免疫应答可能会减少半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)的产生,从而改善IgAN的预后。

口服布地奈德靶向释放制剂(商品名Nefecon)可在派氏淋巴结所在的回盲部释放活性物质,通过靶向肠道黏膜免疫发挥作用。NEFIGAN (NCT01738035)是一项大型多中心随机双盲的2B期临床试验[6],经历了6月的磨合期后,153例IgAN患者以相同的比例被随机分成了3组,分别为16 mg/d、8 mg/d和安慰剂组,所有患者都继续予以优化肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断治疗,经历了9月的治疗期和3月的随访期,研究结果提示在9月的治疗期里,治疗组(16 mg/d+8 mg/d)尿蛋白与肌酐比值(UPCR)较基准值降低了24.4%,其中16 mg/d治疗组UPCR比基准值降低了27.3%, 8 mg/d治疗组UPCR比基准值降低了21.5%,而安慰剂组增加了2.7%。这些影响在3月的随访期中持续存在,且不良反应发生率相似。

NefIgArd试验(NCT03643965)是一项Ⅲ期的随机双盲的临床试验[7],旨在评估16 mg/d的Nefecon对IgAN患者的疗效和安全性。该试验包括两部分,A部分包括9月的治疗期和3月的随访期,主要结果包括经过9月的16 mg/d的Nefecon治疗对IgAN患者24 h UPCR的影响。B部分包括12月的随访期。最近公布了这项Ⅲ期研究的初步结果。9月时,16 mg/d的Nefecon组的24 h UPCR与安慰剂组相比，降低了27%(P=0.000 5)。两组之间的不良反应总体发生率相似。

微生物感染可影响多种自身免疫反应。2021年报道的一项肠道微生物群全基因组关联研究确定了9种与IgAN易感性相关的基因变异[8]。这些肠道菌群的变异与IgAN的发病年龄、半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)水平、血尿和进展至慢性肾病晚期的发生风险相关。这表明,调节肠道菌群可能对IgAN患者有益。

利福昔明是一种不可吸收的口服抗生素,可诱导肠道微生物群的正向调节,对宿主有益。对此,研究评估了利福昔明对人源化IgAN 小鼠模型的影响,结果显示利福昔明通过降低小鼠体内的B细胞活化因子(BAFF)水平、血清IgA1与IgG形成的免疫复合物水平等,从而降低 UPCR水平,提示其可能在IgAN的治疗中发挥作用[9]。但目前该药物还没有对IgAN患者进行相关的临床试验研究。此外,粪菌移植已被实验证明可改善IgAN人源化小鼠模型的肾脏表型,为 IgAN治疗方法开辟了新途径[10]。

近年来有实验表明[11-12],与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及激素相比,羟氯喹对IgAN有显著的降低尿蛋白及抑制肾脏纤维化的作用,在规范的剂量内,相比于激素,其不良反应仅为眼部的相关并发症,其药物作用可能是通过拮抗黏膜先天免疫相关免疫细胞表面的Toll样受体实现的。

B淋巴细胞

循环Gd-IgA1水平升高和抗Gd-IgA1自身抗体的产生是IgAN发病的两个重要因素。因此,去除或抑制产生抗体的B淋巴细胞可能是IgAN的潜在治疗方法。

B细胞的成熟和存活依赖于BAFF和增殖诱导配体(APRIL)。BAFF、APRIL是肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的两个同源性最高的成员,两者的高级空间结构非常相似,细胞外区域氨基酸同源性高达33%,并且它们的功能可能相关。有研究认为BAFF/APRIL的配体-受体系统异常将导致各种自身免疫疾病的发生,此系统对调节人体内B细胞库整体稳态至关重要。编码APRIL的基因TNFSF13,已被全基因组相关研究确定是IgAN的危险等位基因[14]。

布利莫德是一种抗BAFF的单克隆抗体。一项名为BRIGHT-SC(NCT02062684)的Ⅱ/Ⅲ期研究[15]评估了布利莫德结合标准疗法治疗IgAN患者的有效性和安全性。中期研究结果表明,与安慰剂组相比,布利莫德组的B细胞亚群和免疫球蛋白水平显著降低,其蛋白尿显著减少。从而支持结论布利莫德介导的BAFF抑制减少了外周B细胞和免疫球蛋白产生,并可能防止IgAN患者UPCR的恶化。

VIS649是一种针对APRIL的完全人源化的单克隆IgG2抗体,该药物的Ⅰ期临床试验(NCT03719443)已经完成,评估了健康人静脉注射VIS649的安全性和耐受性,结果表明[16], VIS649在健康成年人中耐受性和安全性良好,没有严重的或导致研究中断的不良事件发生。并且VIS649对血清IgA、Gd-IgA1、IgG和IgM的抑制呈剂量依赖性。这支持了VIS649可能作为治疗IgAN的潜在疗法。

阿塞西普是一种完全人源化的抑制BAFF与APRIL双靶点的融合蛋白。Ⅱ期临床试验(NCT02808429)的初步结果表明,蛋白尿水平的降低存在剂量依赖性.[17]。

利妥昔单抗是一种靶向于CD20的单克隆抗体,其与表达在B细胞表面的CD20分子结合,以耗竭CD20+B淋巴细胞。利妥昔单抗已被证明在一系列肾小球疾病中具有良好的耐受性和有效性,但关于其在IgAN 中的治疗效果仍然存在争议:一方面,在IgAN或过敏性紫癜的个例患者中发现其可以改善肾功能[18],另一方面,在一项涉及34名IgAN患者的为期一年的开放性多中心实验中[19],与对照组相比,利妥昔单抗并没有有效的减少IgAN患者的蛋白尿并且两组的估算的肾小球滤过率(eGFR)无统计学意义。

硼替佐米是一种针对浆细胞的蛋白酶体抑制剂。核因子κB(NF-κB)是一种蛋白质复合物,其可控制转录的DNA、细胞因子产生和细胞存活。硼替佐米可通过抑制 NF-κB 在浆细胞中的表达,从而导致蛋白质的错误折叠进而诱导浆细胞凋亡,达到耗竭浆细胞的作用。一项小型研究显示,使用硼替佐米治疗的8例IgAN患者的蛋白尿有所减少[20],但该试验缺乏对照组,并且实验对象的数量较少,硼替佐米是否可用于治疗IgAN,未来还需要更大型多中心对照实验研究。

脾脏酪氨酸激酶(SYK)是多种免疫细胞内信号通路的重要组成部分。其表达于多种细胞类,包括B细胞、肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞等。有研究发现[21]SYK在增生性肾小球肾炎中显著表达,与血清肌酐水平和疾病活动的组织学特征相关。因此,推测SYK与IgAN的发病机制有关,提示IgAN对SYK抑制剂治疗可能有反应。福他替尼为SYK抑制剂,其治疗IgAN的Ⅱ期试验最近已完成(NCT02112838),中期结果显示,尿蛋白>1 g/d的患者蛋白尿呈剂量依赖性减少[21]。

补体系统

越来越多的临床、生化和遗传学证据表明补体级联在IgAN的发病及进展中起着关键作用[22-23]。免疫组织化学结果显示,IgAN肾活检标本系膜细胞见C3、C4、C4D、备解素、甘露糖结合凝集素(MBL)和末端补体复合物(C5b-9)沉积,C1q的典型缺失支持替代途径和凝集素途径参与到了IgAN的发病,而不是经典途径。

终末补体通路有实验表明C3和C5受体的拮抗剂阻止了由IgA刺激的人系膜细胞增殖,并降低白细胞介素6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的上调[24]。在IgAN小鼠模型中,缺乏C3和C5受体的小鼠蛋白尿、系膜IgA沉积、系膜基质扩张和细胞增多低于正常小鼠,但血清肌酐水平相似。这些实验表明,抑制C3和C5受体可能是未来有希望的治疗措施[24]。

APL-2是一种C3的抑制剂,APL-2在IgAN、狼疮肾炎、特发性膜性肾病或C3肾小球病患者中的安全性和有效性的Ⅱ期临床研究(NCT03453619)正在进行。

伊库珠单抗是一种人源化的重组单克隆抗体,可选择性抑制C5转化酶对C5的切割,阻止了C5a和C5b的形成和释放,进而阻止下游C5b-9膜攻击复合物 (MAC)形成。该药物在IgAN治疗中的临床效果仍不确切[25]。一种与伊库珠单抗有相似作用的长效抗C5抗体(商品名Ravulizumab)用于治疗增生性狼疮肾炎或IgAN成人患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行(NCT04564339)。

CCX168是一种小分子C5aR阻断剂,通过结合C5aR阻止C5a与其结合。一项Ⅱ期临床研究(NCT02384317),以评估CCX168在IgAN患者中的安全性和有效性。在CCX168治疗期间,7例患者中有6例的UPCR有所改善[26]。

ALN-CC5是一种合成的小干扰RNA,旨在抑制肝脏中C5的产生,这可能会限制末端补体途径的激活和随后的炎症反应。一项以评估ALN-CC5在成人IgA肾病患者的疗效性和安全性的Ⅱ期随机双盲的对照研究正在进行(NCT03841448)。

凝集素途径补体通路甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)是凝集素途径的重要组成部分,因此靶向抑制MASP-2可以减少肾小球凝集素途径的激活。OMS721是一种选择性靶向MASP-2的人源化单克隆抗体,一项Ⅱ期多中心临床试验的结果表明,MASP-2治疗的安全性和耐受性良好,可使高危晚期IgAN患者的蛋白尿降低并使肾小球滤过率保持稳定[27]。现该药物的Ⅲ期临床试验正在进行(NCT03608033)[27]。

替代途径补体通路补体替代途径在经典途径和凝集素途径的扩增机制中起重要作用,从而促进末端裂解途径的调理和生成。两种蛋白酶因子B和因子D在这一严格调控的扩增过程中起着至关重要的作用[22]。LNP023是一类口服的小分子的B因子抑制剂。最近完成的治疗IgAN的Ⅱ期临床试验的结果正在等待。Ⅲ期临床试验目前正在招募(NCT04578834)。

雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径诱导自噬

自噬是一种高度保守的细胞内分解代谢过程,能降解受损或多余的细胞器和生物大分子,对维持细胞类型的动态平衡至关重要。研究发现IgAN患者足细胞自噬减少[28],与足细胞损伤、凋亡及功能失调,并最终导致蛋白尿有关。此外,IgAN中足细胞自噬的抑制可能是由增殖的系膜细胞分泌的转化生长因子β1(TGF-β1)通过激活哺乳动物的mTORC1途径而诱导的。自噬还可以通过与特定的信号通路相互作用并吞噬炎症触发因素来限制炎症[29]。因此,上调自噬可能有利于IgAN的治疗,mTOR抑制剂雷帕霉素被报道能增强IgAN小鼠模型中系膜细胞的自噬,从而减少蛋白尿,减弱系膜基质增多和细胞增殖[30]。这表明,靶向抑制mTORC1,诱导自噬可能对IgAN的系膜细胞和足细胞都有保护作用。自噬是一个动态而复杂的过程。它在不同的细胞中扮演不同的角色,过度的自噬可能是有害的。因此,准确地调控自噬,更有利于发挥其治疗作用。

内皮素1(ET-1)相关受体

ET-1在肾脏中发挥多种生理作用,包括调节水钠平衡。ET-1是系膜细胞的生长因子,与足细胞损伤、蛋白尿的产生、肾脏纤维化和慢性肾脏疾病的进展有关。ET-1系统是一个复杂的系统,由一个转化酶和两个活性受体组成:内皮素A受体(ETA-R)和内皮素B受体(ETB-R)。ETA-R主要定位于血管平滑肌细胞,可诱导强效的血管收缩、细胞增殖、内皮功能障碍、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。另一方面,ETB-R主要表达于血管内皮细胞,通过一氧化氮和前列腺素释放诱导血管扩张,并有助于利钠。在大量蛋白尿的IgAN患者中观察到ET-1和ETB-R的表达,而不是ETA-R的表达,这提供了足细胞和肾小管细胞内皮素系统激活可能导致IgAN尿蛋白的关键证据。

血管紧张素Ⅱ的1型受体受体和ETA-R的双重抑制剂(商品名Sparsenan),与厄贝沙坦相比,在局灶性节段性肾小球硬化患者中蛋白尿显著减少[31],目前正在进行Ⅲ期临床试验(NCT03762850),评估其在IgAN中的长期肾脏保护潜力。

针对Gd-IgA1的降解——以Gd-IgA1的结构为靶点

有研究证实细菌来源的IgA蛋白酶能够在实验动物体内和体外降解致病性异常IgA1和相应的免疫复合物[32],显示出其对IgAN的治疗潜力。但目前尚未在人体内使用以进一步判断其有效性及安全性,也是以后靶向治疗的方向之一。

小结:IgAN是一种自身免疫性疾病,考虑到IgAN的临床表现和预后在个体之间存在巨大的异质性,IgAN可能是不同发病途径汇聚的共同的组织学终点。单一疗法不太可能对所有IgAN患者有效。未来IgAN的成功治疗很可能需要个体化针对IgAN的不同发病机制,采用特异性的靶向治疗，以缓解并控制疾病进展,改善疾病预后,又能使最大可能的减少药物副作用,为未来IgAN的特异性治疗提供了新的方向。