胃肠道恶性肿瘤新辅助化疗引起相关肝窦阻塞综合征患者的钆塞酸二钠增强MRI的影像学特征分析

陈园园，李 君，李 易，饶圣祥，曾蒙苏，丁 莺*

1.上海市影像医学研究所，上海 200032

2.复旦大学附属中山医院放射科，上海 200032

以奥沙利铂为基础的新辅助化疗是用于胃肠道恶性肿瘤患者的标准方案，发挥着重要作用［1］。但近期研究［2-3］发现，在胃肠道恶性肿瘤患者新辅助化疗的过程中，可引起一系列的化疗相关肝损伤，其中包括肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。在临床上，化疗引起的HSOS可能会升高肝切除术后并发症的发生率及致死率［4-6］。因此，及时发现与诊断HSOS非常重要。钆塞酸二钠［7］（普美显，Gd-EOBDTPA）作为一种肝细胞特异性对比剂，能提供肝胆特异期的信息，因此越来越多应用于肝胆疾病，对于肝脏弥漫疾病及肝脏储备功能的评估也在探索中［8-10］。本研究旨在探讨胃肠道恶性肿瘤的新辅助化疗后是否引起HSOS患者的相关指标差异，并用钆塞酸二钠增强MRI分析HSOS患者的影像学特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2013年7月至2021年7月复旦大学附属中山医院收治的经病理诊断为胃肠道恶性肿瘤患者69例。收集所有患者的临床资料、实验室检查及MRI图像。实验室数据包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白（albumin,ALB）、总胆红素（total bilirubin, TBil）和血小板（platelets, PLT）。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-709R），无需签署患者知情同意书。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）经病理诊断为胃肠道恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌）患者；（2）均接受新辅助化疗，化疗方案包括FOLFOX（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）、XELOX（奥沙利铂＋卡培他滨）、SOX（奥沙利铂＋替吉奥）、FOLFIR（伊立替康＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）及卡培他滨单药；（3）在我院进行过上腹部钆塞酸二钠增强MRI检查随访。排除标准：（1）有慢性肝病如肝硬化病史；（2）接受过其他的治疗，如肝脏转移灶放射治疗；（3）化疗与MRI检查间隔时间大于1年或化疗不足2个疗程；（4）临床资料、实验室数据不全及影像学资料不完整。

1.3 MRI检查所有患者的MRI检查均使用Siemens aera 1.5 T机器完成，检查前禁食6～8 h。T1序列采用西门子的syngo Maplt的快速梯度回波的三维容积式插入法屏气检查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）序列，扫描参数：重复时间（TR）为3.47 ms，回波时间（TE）为1.36 ms，反转角10°，视野为360～380 mm，矩阵为320 × 240，层厚3 mm，激励次数为2。轴位T1序列扫描后，经肘静脉注射钆塞酸二钠对比剂（普美显，拜尔公司，德国）20 min后进行肝胆特异期T1序列扫描，注射剂量0.025 mmol/kg，注射速度1 mL/s，并以20 mL等渗盐水冲管使对比剂全部进入体内，扫描参数同T1序列。

1.4 MRI图像分析由2名具有不同腹部MRI经验（分别有13年、3年的MRI经验）并且对临床资料不了解的放射科医生对钆塞酸二钠MRI的肝胆特异期图像进行独立观察。图像以随机序列呈现，采用Kappa 一致性检验来评估独立分析的一致性。每位观察者采用5分制［11］评估肝胆特异期中网状低强度存在的置信水平：1＝绝对不存在；2＝可能不存在；3＝模棱两可；4＝可能存在；5＝绝对存在。在MRI上评分为4或5分的被记作HSOS的阳性诊断，其余为HSOS阴性组。此外，由其中1位放射科医生在Siemens Leonardo工作站上分别测量肝实质增强前与肝胆特异期的T1信号强度（signal intensity, SI），分别用SIPre及SIHbp表示，增强前后的感兴趣区应该为同一层面同一位置，并计算肝脏相对强化率（relative enhancement,RE），RE计算公式如下：RE＝(SIHbp—SIPre)/SIPre。T1图像的感兴趣区域应在病灶内选取3个感兴趣区，尽量使增强前后的位置保持一致，所画感兴趣区应避开肝门静脉、胆管等大的管道和可见病灶，以及肝脏边缘(以避免部分容积效应)，见图1。 此外，观察并记录HSOS阳性患者中病灶的分布、形态等特点。

图1 HSOS阳性患者增强前后感兴趣区域

1.5 统计学处理采用SPSS 26.0进行数据分析，符合正态分布的连续变量资料以x±s表示，不符合正态分布的连续变量资料以M(P25,P75)表示，计数资料以n(%)表示，采用t检验或Man-WhitneyU检验。影像学结果的观察者一致性用Kappa值来评估。一致性水平定义：Kappa≥0.85，很好，0.6≤Kappa＜0.85，较好；0.45≤Kappa＜0.6，一般；Kappa＜0.45，差。检验标准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料分析结果（表1）显示：共纳入胃肠道恶性肿瘤患者69例，其中胃癌4例，结直肠癌65例；男性48例，女性21例；年龄28～85岁，平均（54.12±10.70）岁。33例患者（47.8%）行XELOX方案，24例患者（34.8%）行FOLFOX方案，8例患者（11.6%）行FOLFIR方案，2例患者（2.9%）行SOX方案，2例患者（2.9%）仅采用卡培他滨单药。52例患者（75.4%）在随访时发生肝转移。

表1 69例胃肠道恶性肿瘤患者的一般资料分析

2.2 影像学结果2名医师的观察一致性较好（Kappa＝0.80）。HSOS阳性组20例，HSOS阴性组49例。钆塞酸二钠增强MRI的影像学表现（图2）显示：HSOS阳性组中，将病灶的形态分为弥漫及斑片状，其中有11例（55%）患者呈弥漫状网格低信号，另外9例患者（45%）呈斑片状不均匀低信号。按照肝叶的分布，以肝右叶为主8例（40%），肝左、右叶均有12例（60%），本组患者未出现以肝左叶为主。

图2 典型病例的钆塞酸二钠增强MRI资料

2组患者的MRI参数（表2、图3）显示：HSOS阳性组较HSOS阴性组有更低的SIPre 值、SIHbp值及RE值，且SIPre差异无统计学意义，而2组的SIHbp及RE差异均有统计学意义（P＜0.001）。其中3例HSOS患者在化疗结束后继续进行钆塞酸二钠增强MRI的随访，肝胆特异期的网格状低信号均有所缓解或消失，见图4。

图3 2组MRI相关参数的散点图比较

图4 HSOS阳性典型病例的钆塞酸二钠增强MRI的随访资料

表2 2组MRI相关参数的比较

2.3 实验室结果结果（表3）显示：2组患者的AST、ALT、ALB及TBil差异均无统计学意义，且均在正常范围内。HSOS阳性组的PLT低于HSOS阴性组，差异有统计学意义。

表3 2组实验室数据的比较

3 讨 论

本研究结果显示，HSOS阳性患者与HSOS阴性患者的实验室指标均在正常范围内，除了PLT差异具有统计学意义，其余指标差异均无统计学意义；钆塞酸二钠增强MRI中的肝胆特异期不均匀低信号提示新辅助化疗引起相关HSOS；肝胆特异期相关参数SIHbp及RE可有效识别HSOS。

HSOS通常由于各种原因引起肝血窦以及肝小叶中央静脉等肝内小静脉血管内皮细胞损伤，出现水肿、坏死、脱落，导致管腔狭窄或闭塞，肝窦血流回流障碍，最终引起肝窦性门静脉高压症［12-13］。临床上，由含吡咯里西啶生物碱的中草药导致的HSOS常伴随腹水、肝肿大、黄疸等症状［14］，而因铂类为基础的化疗药引起的HSOS，通常不具有典型的临床症状或实验室指标［2,11］，临床上诊断的HSOS的Seattle或Baltimore标准［15］对其不具有特异性，并且诊断的灵敏度也较低，因此诊断相对困难。化疗引起的HSOS会增加患者的术后风险，使得肿瘤对化疗反应下降，重症者甚至会导致死亡［16］。有研究［17-18］报道，肝脏硬度及肝脏剪切波速的升高可能与肝窦损伤和肝脏小叶炎症有关，但超声弹性成像的应用具有一定的局限性。Overman等［19］及Han等［20］研究表明，增强CT上脾脏体积的增大与肝实质异质性可能提示肝窦损伤，但脾脏的体积主要与门脉高压的程度有关，对HSOS的诊断没有特异性。Ünal等［21］描述了接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者引起的肝损伤的钆塞酸二钠增强MRI的影像学特点，包括弥漫异质性功能障碍和局灶性结节样增生样病变。此外，Ward等［22］报道超顺磁性氧化铁增强MRI可以通过表现弥漫性或斑片网状高信号影，来反映局部受损的库普弗细胞的功能，从而识别HSOS。但超顺磁性氧化铁并不是一种常规的造影剂，相比之下，钆塞酸二钠在临床上的应用更广泛。

Shin等［11］提出了一种有前景的方法，通过评估钆塞酸二钠增强MRI中肝胆特异期的网状低信号来诊断HSOS，具有良好的观察者间一致性和很高的特异度。本研究中，在对于接受化疗的消化道恶性肿瘤患者的钆塞酸二钠增强MRI随访的回顾性研究中发现，其中一部分患者在肝胆特异期出现了不均匀低信号，根据Shin等［11］的标准进行5分制评分，将患者分为HSOS阳性组与HSOS阴性组。在此基础上，进行半定量的分析发现，HSOS阳性组的SIHbp与RE均低于HSOS阴性组，并且2组中的SIHbp及RE差异均有统计学意义。目前对于化疗引起的HSOS的半定量研究较少。因此，肝胆特异期的不均匀低信号及肝胆特异期参数SIHbp及RE有助于提高HSOS的早期诊断，改善HSOS患者的诊疗和预后，并且进一步扩展了钆塞酸二钠的应用前景及临床价值。

在HSOS病灶分布特点中，45%的患者为斑片状，55%患者为弥漫状，肝右叶与肝左右叶均有的比例分别为40%和60%。Han等［20］研究发现，奥沙利铂导致的肝损伤在增强CT上的异质性特征以外周分布（61.7%）和右叶优势（62.4%）为主。本研究未发现肝左叶优势性，这与Han等［20］在增强CT的观察结果相符合，这也与Rubbia等［13］报道的HSOS病理分布基本一致。Rubbia等［13］研究表明，电镜下的HSOS主要特征为不规则的肝脏纹理，受累的小叶区及正常的肝实质区混合。钆塞酸二钠与普通对比剂相比，能通过肝胆特异期来显示肝细胞功能［7］，因此当患者发生HSOS时，肝窦细胞损伤，钆塞酸二钠对比剂摄入减少，肝胆特异期出现相对低信号；另一方面由于肝脏血流变化的影响，可能引起肝细胞摄取对比剂的紊乱，进而出现信号不均匀，因此在肝胆特异期可观察到不均匀低信号。对于HSOS的肝左右叶分布的差异性，可能与药物在肝左右叶的代谢及门静脉的血流有关，有待进一步研究。

本研究发现，2组患者的肝功能指标包括AST、ALT、TBil及ALB差异均无统计学意义，且均在正常范围内。这与既往Shin等［11］及Ward等［22］研究一致，病理证实为HSOS患者与非HSOS患者相比，肝酶轻度增高，但差异无统计学意义。这可能由于肝脏具有较强的代偿作用，实验室检查难以检测出部分肝功能的受损。本研究发现虽然HSOS阳性患者的PLT在正常范围内，但较HSOS阴性组低，且差异有统计学意义。多项研究［23-25］显示，在接受奥沙利铂化疗的消化道恶性肿瘤中，PLT计数减少，并且在Soubrane等［23］研究中，术前的低PLT是识别高级别HSOS的相关因素。最近有研究［26］认为，术前天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（aspartate aminotransferaseto-platelet ratio index，APRI）评分系统能够反映化疗相关肝损伤的动态过程并预测术后肝功能障碍，但血清学对于HSOS的诊断无特异性。因此，HSOS尚不具有典型的临床症状及实验室检查，临床上常不能全面评估HSOS患者的肝功能，进而引起患者术中输血增加、住院时间延长、术后并发症增多等，钆塞酸二钠增强MRI对HSOS的早期发现有望减少患者的肝切除术后风险、减轻患者负担并改善预后质量。

已有研究［19-20,22］显示，部分HSOS会在停止化疗后的一段时间后自行恢复。本研究中，3例HSOS阳性患者进行钆塞酸二钠增强MRI的随访发现，肝胆特异期的不均匀低信号均有所缓解或消失。有研究［27］表明，肝胆特异期相关参数能够评估肝脏储备功能，因此本研究中SIHbp及RE值的升高，可以提示肝功能有所好转。在肝转移的患者中，肝脏的贮备功能已经有所下降，化疗引起的HSOS会进一步损伤肝功能，从而引起肝转移灶术后并发症的增多及对肿瘤的化疗反应降低等［4-5］。因此，HSOS的早期与及时诊断，有助于化疗计划的制定及肝手术治疗时机的确定，此外也有助于临床的早期预防。然而，对于MRI的具体随访时间，还需要进一步的研究。

本研究存在一定局限性：（1）为回顾性研究，具有选择偏移；（2）采用共识回顾评分代替病理结果作为HSOS是否存在，没有将组织学变化与影像学联系；（3）由于HSOS阳性患者较少，无法进行严重程度分级。

综上所述，本研究表明钆塞酸二钠增强MRI中肝胆特异期的不均匀低信号能够提示化疗相关HSOS的存在，并且肝胆特异期参数SIHbp及RE有望对HSOS进行半定量分析、提高诊断性能，进而对于化疗计划及肝转移切除的时机进行整体规划，提高患者的生存率。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。