不同AFP表达状态胃癌患者血清CEA水平差异及其临床意义分析

栾利昆， 代佑果， 杨昌龙， 刘 珊， 刘 欣， 嘉俊毅， 韩 潇， 程先硕

胃癌是第二大致死性肿瘤[1]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)最早由Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现，其主要由卵黄囊、胎肝和一些胃肠细胞合成[2]。研究发现，60%原发性肝癌患者血清中AFP呈高表达，是原发性肝癌重要的生物学标志[3]；且在胃癌[4]、结直肠癌[5]、卵巢癌[6]等非肝癌的实体瘤患者血清中也能检测到AFP异常表达。1970年，法国学者Bourreille等[7]报道了首例AFP高表达的胃癌肝转移病例。自此，研究者发现，AFP高表达胃癌更加容易发生侵袭、转移，是胃癌患者不良预后的独立危险因素[7]。因此，目前普遍认为可以依据血清AFP的表达情况将胃癌分为AFP阳性胃癌(AFP-positive gastric cancer,AFPGC)和AFP阴性胃癌(AFP-negative gastric cancer,non-AFPGC)两种类型。其他血清学肿瘤标志物，如癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)等在胃癌筛查、诊断、治疗及患者生存预后的指导中具有重要的作用[1]。日本等胃癌高发国家已经建立了基于CEA等肿瘤标志物的胃癌早筛、预后及药效监测系统，改善了患者的生存预后[8]。而目前仍鲜见关于AFPGC和non-AFPGC患者中CEA、CA199等肿瘤标志物表达水平的差异的研究报道。本文鉴此展开研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性分析昆明医科大学第三附属医院2012年1月至2017年12月连续收治的346例原发性胃癌患者的临床资料。男238例，女108例，中位年龄56岁。纳入标准：(1)原发性胃癌，经病理活检确诊为黏膜内腺癌、腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌等；(2)患者意识清晰，能接受、配合进行资料采集和随访；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分为0～2分[9]；(4)未曾行任何抗肿瘤治疗，病历资料完整。排除标准：(1)合并精神障碍者；(2)多次住院治疗，或已行相关手术治疗、术前新辅助化疗、放化同期治疗者；(3)合并其他恶性肿瘤者；(4)合并严重肝肾功能障碍者；(5)合并其他器质性疾病者；(6)受孕女性。本研究获得昆明医科大学第三附属医院伦理学委员会批准(伦理审查编号：KYLX2022056)，患者或其家属知情同意参与本研究。

1.2资料收集 通过医院病案管理系统检索、收集相关资料，包括一般人口学资料、病理分期、临床分期、病理检查结果、CEA、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、CA199、糖类抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)等。其中，病理分级(pTNM)和临床分级(cTNM)依据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)胃癌第八版分期手册进行[10]。AFP、CEA、CA125、CA199、CA724均采用电化学发光法进行检测，试剂盒购自上海润裕生物科技有限公司，所有检测操作严格按照试剂盒说明书完成。

1.3分组方法 根据试剂盒的参考值范围，将患者分为(1)AFPGC组(AFP≥7 μg/L，28例)和non-AFPGC组(AFP<7 μg/L，318例)；(2)CEA正常组(CEA<3.4 μg/L)和CEA升高组(CEA≥3.4 μg/L)。CA125、CA199和CA724根据试剂盒的参考值范围来进行分层。

1.4随访方法 所有研究对象在术后2年内，每3个月进行1次随访；在术后第3年，每6个月进行1次随访；然后每年进行1次随访。随访内容包括询问病史、体格检查、血清CEA检测、胃镜检查、胸腹增强CT检查、骨扫描等。随访方式包括电话和门诊复查等。随访终点事件为死亡，随访截止时间至2020年12月。

1.5统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析。计量资料以例数(百分率)[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以log-rank检验比较两组间的生存预后情况。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1AFPGC组与non-AFPGC组临床病理特征比较

AFPGC组和non-AFPGC组在年龄、性别、肿瘤浸润层次(T分期)、淋巴结转移(N分期)、远处转移(M分期)、临床病理分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤细胞病理类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组肿瘤标志物CA125、CA199和CA724表达情况差异无统计学意义(P>0.05)。AFPGC组CEA≥3.4 μg/L的人数比例高于non-AFPGC组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AFPGC组与non-AFPGC组临床病理特征比较[n(%)]

2.2AFPGC组与non-AFPGC组生存预后比较 AFPGC组和non-AFPGC组的中位生存时间分别为30个月和31个月。两组生存预后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 AFPGC组和non-AFPGC组生存曲线图

2.3AFPGC患者中不同CEA状态者临床病理特征比较 CEA正常组和CEA升高组在年龄、T分期、N分期、M分期、临床病理分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤细胞病理类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组肿瘤标志物CA125、CA199和CA724表达情况比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。CEA升高组男性比例较CEA正常组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 AFPGC患者中不同CEA状态者临床病理特征比较[n(%)]

续表2

2.4AFPGC患者中不同CEA状态者生存预后比较

在AFPGC患者中，血清CEA升高组和CEA正常组患者的中位生存时间分别为23个月和30个月，两组生存预后差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

图2 AFPGC患者中不同CEA状态者生存曲线图

2.5non-AFPGC患者中不同CEA状态者临床病理特征比较 在non-AFPGC患者中，CEA升高组中男性、T分期为T3～4期、N分期为N(+)期、临床病理分期为Ⅲ～Ⅳ期，以及CA199≥27 ku/L、CA724≥6.9 ku/L的人数比例高于CEA正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 non-AFPGC患者中不同CEA状态者临床病理特征比较[n(%)]

2.6non-AFPGC患者中不同CEA状态者生存预后比较 在non-AFPGC患者中，CEA升高组和CEA正常组的中位生存时间分别为24个月和34个月。CEA正常组的生存预后优于CEA升高组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。

图3 non-AFPGC患者中不同CEA状态者生存曲线图

3 讨论

3.1AFPGC是罕见的胃癌类型，占胃癌患者的2.3%～7.1%[11]，其恶性程度较高，患者生存预后较差。有报道显示，血清AFP>300 ng/ml胃癌患者的1、3、5年生存率分别为15.4%、7.7%和0.0%；20 ng/ml<血清AFP<300 ng/ml胃癌患者的1、3、5、10年生存率分别为46.7%、28.9%、17.8%和13.3%[12]。与non-AFPGC相比，AFPGC患者总体预后较差，静脉浸润、淋巴浸润，以及异时性、同步性肝转移发生率较高。尽管近年来有不少该领域的研究，但关于AFPGC与non-AFPGC患者外周血清中肿瘤标志物表达的差异尚不十分清楚。

3.2本研究共纳入胃癌患者346例，其中AFPGC患者28例，占8.09%。AFPGC组和non-AFPGC组在年龄、性别、T分期、N分期、M分期、临床病理分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤细胞病理类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组肿瘤标志物CA125、CA199和CA724表达情况差异无统计学意义(P>0.05)。AFPGC组CEA≥3.4 μg/L的人数比例显著高于non-AFPGC组(P<0.05)，但两组生存预后差异不显著，提示CEA的表达差异并不影响两组患者总体生存预后。

3.3CEA是消化道肿瘤诊治中最常用的血清肿瘤标志物，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南均提出，血清CEA可用于监测胃癌患者的疾病进展[13-14]。然而，一直以来术前CEA的表达并未被认为是胃癌患者的独立预后因素。但也有临床研究提示，术前CEA高表达可提示Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者术后2年内具有较高的复发风险[15]。本研究对AFPGC组和non-AFPGC组患者依据其血清中CEA表达情况进一步分层，分析结果显示，在AFPGC患者中，除CEA升高组男性比例显著高于CEA正常组外，其余临床病理指标在两组间比较差异均无统计学意义，且生存预后情况亦无显著差异。而在non-AFPGC患者中，CEA升高组中男性、T分期为T3～4期、N分期为N(+)期、临床病理分期为Ⅲ～Ⅳ期，以及CA199≥27 ku/L、CA724≥6.9 ku/L的人数比例显著高于CEA正常组，且生存分析结果显示，CEA正常组的生存预后情况显著优于CEA升高组。

3.4尽管AFPGC患者血清CEA≥3.4 μg/L的人数比例高于non-AFPGC患者，但结果并未提示CEA高表达的AFPGC患者具有更差的临床分期和生存预后，这可能与本研究纳入的AFPGC患者病例数较少有关。因此，该结果有赖于多中心大样本数据进行验证。与之相反，对于non-AFPGC患者，CEA的高表达情况可能与患者更差的临床分期和生存预后具有关联。Shimada等[16]的一项临床荟萃分析结果提示，在胃癌患者中，CEA高表达与肿瘤体积较大、浸润较深、淋巴转移率较高、血管浸润和肝转移发生风险较大以及生存预后较差有关，这与本研究结果相似。

3.5AFP阳性可作为预测胃癌患者预后的独立因素[1,17]。本研究结果提示，血清中CEA的表达在AFPGC和non-AFPGC患者中的作用及临床意义存在一定的差异，这个结论仍需多中心、大样本量的临床研究进一步验证。有研究提示，胃癌患者血清中AFP或CEA的异常高表达是胃癌患者化疗耐药的原因之一，可作为化疗方案及药物选择的参考指标[16,18-23]。因此，以AFP、CEA联合检测为基础的胃癌亚组分型在临床治疗指导、化疗策略选择和疗效预测中具有一定的临床意义。