幽门螺杆菌感染与2型糖尿病大血管病变的相关性研究进展

陈俊安(综述)， 罗长军(审校)

2型糖尿病危害巨大，其慢性并发症可累及大血管、肾脏、视网膜等多个系统，其中2型糖尿病大血管病变的致死性、致残性危害巨大，严重影响患者生活质量。近年来，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染在糖尿病大血管病变中的作用逐渐引起人们重视。多项研究证实，糖尿病患者与基线资料匹配的非糖尿病人群相比，前者的Hp感染率明显增高[1-4]。更深入的研究证实，当糖尿病患者合并Hp感染时，其动脉硬化的程度及10年心血管预测风险更高，提示根除Hp对于预防糖尿病大血管病变存在潜在价值[5]。现将目前Hp感染与2型糖尿病大血管病变的相关性研究进展综述如下。

1 Hp概述

1982年，研究人员首次从慢性胃炎患者的胃黏膜表面成功分离了Hp[6]。Hp具有多种致病因子，其中包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、细胞毒素相关基A蛋白及细胞空泡毒素等，其中细胞毒素相关基A蛋白和细胞空泡毒素为主要致病因子。这些致病因子能破坏胃黏膜屏障，使机体产生免疫反应而引起一系列疾病[7]。Hp传染性很强，可经口-口或粪-口途径在人与人、人与动物中广泛传播。2018年，一项纳入全球73个国家/地区410 879名参与者的研究显示，全球总体Hp感染率为44.3%，不同地区之间存在一定差异，发展中国家的感染率高于发达国家[8]。研究显示，我国Hp感染率为47%～66%[9]。Hp感染直接破坏胃黏膜屏障，可导致消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌、结肠癌和淋巴样组织淋巴瘤等胃肠道疾病[10-11]。多项研究证明，Hp感染还与2型糖尿病、心脑血管疾病、代谢相关脂肪性肝病、妊娠剧吐等胃肠道以外的疾病存在密切相关[12-15]。

2 Hp感染与2型糖尿病及其大血管病变的流行病学探讨

2.1Hp感染与2型糖尿病的相关性 尽管目前临床上对于2型糖尿病与Hp感染之间的相关性的认识还未完全一致，但多数研究认为Hp感染与2型糖尿病具有高度相关性。研究者1989年首次提出Hp感染与糖尿病之间可能存在关联，研究显示，相比于非糖尿病患者，糖尿病患者Hp感染率更高(62% vs 21%)[16]。Li等[17]对全球79项相关研究进行Meta分析后提出，Hp感染率在糖尿病患者中明显高于非糖尿病患者，还发现2型糖尿病患者的Hp感染率明显增高，而1型糖尿病患者却与健康人之间差异无统计学意义(P>0.05)。原因可能是：(1)2型糖尿病患者由于血糖水平的慢性、持续性升高，患者各组织、器官可出现慢性损伤，影响其免疫功能，从而导致机体菌群的组成以及定植发生失调或异常。(2)2型糖尿病患者由于受到饮食限制或合并各类慢性病而造成自身胃动力不足，胃排空时间增加。长期的食物直流又会刺激机体产生更多的胃泌素和胃酸，易发生胃十二指肠液反流，损伤胃黏膜，因此对Hp更加易感。(3)流行病学调查显示，Hp感染率随年龄的增长而增加，由于1型糖尿病主要发生在儿童期或青年期，因此1型糖尿病患者接触Hp的机会可能较少。许多研究还提出，Hp感染是2型糖尿病致病因素之一。一项包含41例患者的荟萃分析显示，Hp感染与糖尿病风险之间存在显著相关性[OR(95%CI)：1.27(1.11～1.45)]；而糖尿病患者中亚组分析结果显示，Hp感染与2型糖尿病风险之间存在显著正相关[OR(95%CI)：1.43(1.11～1.55)]，Hp感染与1型糖尿病风险[OR(95%CI)：1.19(0.98～1.45)]之间呈正相关关系，但无统计学意义(P>0.05)[18]。还有研究认为，Hp感染患者罹患糖尿病的风险增加，原因可能是慢性炎症和胰岛素抵抗引起[19]。研究发现，与未受Hp感染的个体相比，受Hp感染的患者糖化血红蛋白更高，且需要更多的降糖药，在Hp根治后血糖控制有显著改善[15-19]。亦有研究表达了不同的观点。有研究对212例年龄在40岁以上的2型糖尿病患者和209例年龄匹配的非糖尿病受试者检测粪便Hp抗原，两组间Hp阳性率差异无统计学意义(P>0.05)[20]。但有研究提出当粪便样本未成形或呈水样时，粪便抗原检测的准确性较低。温度和粪便样本采集与测量之间的间隔也会影响粪便抗原检测的结果，造成假阴性。Tamura等[21]调查在日本普通人群中Hp感染是否是糖尿病的可能危险因素，Hp感染人群糖尿病患病率明显高于未感染Hp人群。然而，患病率的差异可能与感染者的年龄较大有关，因此不认为Hp感染和糖尿病之间存在必然联系。2型糖尿病与Hp感染的相关性研究目前仍有争议，可能与各研究单位设定的糖尿病及Hp阳性率诊断方法不一致，各研究单位样本取材、数量差异，以及与样本量、年龄分层、社会经济状况等因素相关。

2.2Hp感染与糖尿病大血管病变的相关性 糖尿病大血管病变主要指心脑血管病变、下肢血管病变，致死率、致残率极高，严重危害人类健康。研究表明，Hp感染在各类大血管病变的发生、发展中发挥作用[22]。谭雯等[23]将413例老年2型糖尿病患者根据有无Hp感染分为Hp感染阳性组(180例)及Hp感染阴性组(233例)，调整了糖尿病病程、血压、血脂、吸烟等因素后，多元回归分析结果显示，Hp感染为老年2型糖尿病患者发生外周动脉病变及颈动脉硬化的独立危险因素。一项纳入6 767例受试者的研究提出，患有Hp感染的糖尿病受试者比没有Hp感染的糖尿病患者的外周动脉僵硬程度更高，在这些受试者中观察到较高的心血管风险评分和10年心血管风险分层[21]。庞家武等[24]对比44例急性脑梗死患者(观察组)和50名健康体检者(对照组)，发现观察组的Hp感染率明显高于对照组(70.45% vs 50.00%，P<0.05)；观察组中Hp阳性患者血清三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平明显高于Hp阴性患者(P<0.05)，提示Hp感染后血脂水平增高，可能是Hp感染促进急性脑梗死发生的原因。亦有少数研究认为糖尿病大血管病变与Hp感染并无直接关系。Lin等[25]在一项日本受试者的前瞻性队列研究中，研究了冠心病和脑卒中死亡风险与Hp感染之间的关系。结果显示，在健康的日本老年个体中，Hp感染与冠心病和脑卒中死亡风险之间没有关联。这可能与样本量小、地域差异、检测Hp方法差异及未区分过去/目前感染有关。目前尚无大规模、多中心的证据证明Hp感染在动脉病变的发生、发展过程中发挥作用，两者关系有待进一步探讨。

3 Hp感染导致糖尿病大血管病变的机制

3.1Hp感染引起的炎性反应损害血管内皮及改变脂代谢 Hp可黏附于血管内皮细胞，刺激炎性细胞因子分泌，也可诱导热休克蛋白抗体产生，启动免疫反应，使体内C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)升高[7]。CRP是一种急性时相蛋白，主要是由肝脏产生，是非特异性炎症指标之一。CRP可与脂蛋白结合并激活补体系统产生大量的终末复合物，从而导致血管内皮损伤，还可以通过激活单核细胞以及补体而产生黏附因子，使内皮细胞的功能受损。有研究证实，血清CRP在2型糖尿病伴大血管病变患者中能显著提高滴度水平，可能在2型糖尿病大血管病变的病理过程中发挥重要作用[26]。Swastini等[27]研究表明，CRP水平与动脉粥样硬化程度有关，Hp感染会引起长期、轻度的炎症刺激，使肿瘤坏死因子、白介素及多种黏附分子表达增加，降低肝酶活性，导致脂代谢紊乱。赖杰等[28]研究认为，Hp感染可使大量炎性反应因子释放，感染血液中脂质代谢，使血小板的活化及聚集能力加强，从而加重胰岛素抵抗。同时，Hp可长期定植于胃黏膜，使胃肠激素分泌异常，降低葡萄糖利用率，可导致糖毒性和肥胖，引起胰岛素抵抗，而冠心病、动脉粥样硬化、代谢综合征的共同危险因素之一就是胰岛素抵抗，故导致脂代谢异常。

3.2Hp感染导致同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)浓度升高 近年来，高Hcy血症被认为是心脑血管疾病的独立危险因素之一[29]。殷文静[30]提出，伴有Hcy浓度增高的2型糖尿病患者可出现大血管病变，机制可能是糖基化的终末产物增加了内皮细胞对Hcy损伤的敏感性。Hcy在体内的代谢依赖于B族维生素和多种酶参与，相关维生素缺乏导致Hcy代谢障碍致高Hcy血症。Hp可在胃黏膜细胞表面通过黏附性足突牢固附着，产生慢性炎性反应，导致其蠕动异常，影响叶酸及维生素B12的吸收，增加Hcy浓度。慢性Hp感染可导致高Hcy血症，并产生一系列连锁反应，包括破坏血管基质、加剧对动脉壁内皮的氧化损伤、推进血管平滑肌的增殖，因此引起体内血管内皮损伤程度的加剧[31]。

3.3Hp感染与凝血功能异常 有研究发现，机体被Hp感染后，多种细胞因子含量会增加，包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等，这些细胞因子可使血液中的纤维蛋白酶原增加，参与启动凝血，最终促进血栓形成[32]。Hp感染还能改变血小板的黏附、聚集、释放，从而促进血栓形成。其机制为Hp感染可影响血浆中的血管性假血友病因子含量，促进血小板黏附于血管内皮中；同时，Hp感染使血小板聚集加剧，并降低血小板环磷酸腺苷水平，收缩血管，抑制血管扩张，并使血小板聚集的能力降低，导致血小板在血管中聚集，血小板内部大量活性物质被释放后，进一步促进血栓形成导致血管堵塞，引发大血管疾病。

4 结语

防治2型糖尿病慢性并发症尤其是2型糖尿病大血管病变一直是临床工作的重点和难点，通常2型糖尿病患者发生大血管病变的危险因素被认为是吸烟、血脂紊乱、糖尿病病程等[33]。而目前2型糖尿病大血管病变与Hp感染的相关性研究有限，因而在临床中重视程度不够，尚需大样本、前瞻性临床研究及深入到细胞、分子水平的基础研究来阐明两者之间的关系。临床医师需重视对糖尿病大血管病变合并Hp感染的早期筛查及预防，以便进行更规范化的诊疗。