累及消化道的腹内型侵袭性纤维瘤14例临床分析

郑庆芬，刘冰熔，周洋洋，刘 丹

(郑州大学第一附属医院消化内科，河南 郑州 450052)

侵袭性纤维瘤(desmoid tumor fibromatosis,DTF)是一种罕见的由肌成纤维细胞组成的良性肿瘤[1]，其发病率为(2～4)/100万[2]。多数DTF患者伴随着编码 β-catenin蛋白的CTNNB1基因突变[3]。DTF具有局部浸润、易于复发，不易远处转移的特点，其局部复发率高达77%[4]。有研究表明，年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤切缘的状态等都是DTF患者局部复发的危险因素[5-6]。目前，DTF的治疗方法主要为外科手术切除，而其他治疗方法，包括放射治疗、靶向治疗、激素、非甾体类抗炎药物也逐渐被应用[7]。根据肿瘤的发生部位，DTF可分为腹外型、腹壁型和腹内型，其中腹内型DTF最少见，占10%[8]。关于累及消化道的腹内型DTF患者的病理学及影像学研究目前国内尚未见报道。基于此，本研究回顾性分析14例累及消化道的腹内型DTF患者的临床、影像及病理学特点，以期为临床诊断和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2003年1月至2021年1月郑州大学第一附属医院收治的14例累及消化道的腹内型DTF患者为研究对象。病例纳入标准:(1)所有患者均经病理学诊断为DTF；(2)术中或术后证实为腹内型DTF且病变累及消化道；(3)所有患者均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：已经纳入其他研究且可能对本研究有影响的患者。 14例患者中，男4例，女10例；年龄24～52(35.9±9.6)岁；DTF病变直径2.7～25.0 cm；初发13例，复发1例；累及器官：胃2例，十二指肠1例，小肠3例，结肠7例，胃和结肠1例； 7例患者因触及腹部包块就诊，5例患者因腹痛、腹胀就诊(其中4例患者并发肠梗阻)，1例患者因体检腹部CT发现，1例患者行胃镜检查时发现胃窦部黏膜下肿瘤；3例(21.4%)患者既往有外科手术病史，其中1例因胆囊结石行腹腔镜下胆囊切除术，1例因宫外孕行腹腔镜手术，1例因消化道穿孔行穿孔修补术；1例行外科手术切除中发现合并家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法14例累及消化道的腹内型DTF患者中，12例行外科手术切除(10例切缘阴性，2例切缘阳性；其中6例患者术后追加了放射治疗)；1例开腹后发现无法完整切除病变，为解除消化道梗阻遂行回肠造瘘术，术后给予阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)靶向治疗；1例患者行胃镜检查发现胃窦部黏膜下肿物，小探头超声内镜提示病变呈中低回声改变，起源于浆膜层，遂行胃镜下病变切除。

1.3 影像学检查方法(1)CT检查：使用64层螺旋CT检查设备(德国西门子有限公司)观察肿瘤的位置、形态、与消化道的毗邻关系以及病变增强后是否强化。(2)超声检查：使用彩色多普勒超声诊断仪(德国西门子有限公司)全方位观察肿瘤的大小、位置、包膜完整性、边界、回声及血流情况。(3)胃镜或结肠镜检查：使用胃镜或结肠镜(日本奥林巴斯有限公司)进行检查，主要观察肿瘤的大小、病变的起源、回声等。

1.4 苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色法观察DTF组织病理学变化所有手术切除后的标本采用甲醛溶液固定，并进行常规乙醇脱水、石蜡包埋、切片、HE染色，用中性树胶封片，晾干后置于显微镜下观察DTF组织病理学变化。

1.5 免疫组织化学染色法检测DTF组织中β-catenin、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、Desmin蛋白表达取DTF组织石蜡切片(厚 3 μm)，60 ℃恒温箱烤片 2 h；切片经二甲苯、梯度无水乙醇脱蜡、水化；磷酸盐缓冲溶液洗涤3次，每次5 min；血清封闭 15 min；滴加一抗(滴度1100)4 ℃孵育过夜；磷酸盐缓冲溶液洗涤3次，每次5 min；滴加二抗(滴度1200)室温孵育20 min；磷酸盐缓冲溶液洗涤3次，每次 5 min；二氨基联苯胺显色，苏木精复染 5 min；常规梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，置于光学显微镜下观察染色情况。每张切片随机选取5个视野，β-catenin、SMA、Desmin蛋白阳性表达细胞呈黄色(1分)、棕黄色(2分)、黄褐色(3分)，阴性表达细胞未着色(0分)，计算每个视野下阳性细胞所占比例，取均值。阳性细胞所占百分比评分：<5%计0分，5%～25%计1分，>25%～50%计2分，>50%～75%计3分，>75%计4分。以阳性细胞染色强度和阳性细胞所占百分比的乘积计算β-catenin、SMA、Desmin蛋白表达分值，评分≥5判定为蛋白表达阳性，<5分判定为蛋白表达阴性。

1.6 随访对所有患者进行随访，随访时间截至2022年1月1日。

2 结果

2.1 影像学表现腹部CT检查显示，9例可见软组织肿块，增强后呈轻中度强化，病变与消化道关系密切(图1)。腹部超声检查显示，8例腹部中低回声实性肿块，边界不清晰，回声不均匀。胃镜检查显示，1例胃窦部可见黏膜下隆起，黏膜表面光滑(图2)。

图1 累及消化道的腹内型DTF腹部CT扫描表现Fig.1 CT scan image of intraperitoneal DTF invading the digestive tract

图2 累及消化道的腹内型DTF胃镜检查表现Fig.2 Gastroscopic representation of intraperitoneal DTF invading the digestive tract

2.2 病理学特点14例患者术前穿刺(4例)或术后切除(10例)标本病理学检查均诊断为DTF，HE染色均提示为梭形细胞肿瘤(图3)。13例(12例外科手术切除，1例胃镜下切除)患者病理切片HE染色均未见明显包膜，大体表现为灰白色、质硬包块。

图3 累及消化道的腹内型DTF组织(HE染色，×100)Fig.3 Intra-abdominal DTF tissue invading the digestive tract (HE staining,×100)

2.3 DTF组织中β-catenin、SMA、Desmin蛋白表达14例患者DTF组织中β-catenin、SMA、Desmin蛋白阳性表达分别为9例(64.29%)、8例(57.14%)、3例(21.43%)。

2.4 随访结果14例患者平均随访时间7～72(56.8±17.0)个月，生存率为100%(14/14)，局部复发2例(14.3%)，均无远处转移。局部复发的2例中，1例为外科手术切除后切缘阴性患者，术后9个月复发；1例为胃镜下病变切除后切缘阳性患者，术后10个月复发。

3 讨论

有研究发现，不同类型DTF发病机制有明显的差异[9]。本研究针对累及消化道的腹内型DTF进行临床分析，男女发病率比例为12.5，提示累及消化道的腹内型DTF在女性中的发病率可能较高。有研究发现，5%～10%的DTF患者会伴随FAP的发生[10]。本研究中14例患者中有1例(7.14%)术中发现合并FAP。DTF是否合并FAP会对DTF患者手术方案的选择有影响[11]。因此，建议临床将胃肠镜检查列为累及消化道的腹内型DTF患者术前常规检查项目，以便为制定治疗方案提供依据。手术史可能是DTF的发病影响因素之一[12]。本研究中，21.4%(3/14)的患者既往有外科手术史，与文献报道的25.0%基本一致[13]。

本研究中，4例患者是通过彩色超声或CT引导下穿刺活检病理诊断的，由于腹内型DTF病变位置常较深，因此CT或彩色超声引导下经皮穿刺过程中出血、感染的风险较大。对于病变压迫消化道的DTF患者来说，超声内镜下穿刺针距离病变的位置较近，穿刺的距离短，术中出血、感染的风险降低，穿刺的准确率也会更高，因此，超声内镜下的组织穿刺活检或可作为术前诊断的可行方法。

既往研究表明，手术切缘状态是DTF复发的独立危险因素，因此，切缘阴性对DTF患者的复发情况尤其重要[14]。本研究14例累及消化道的腹内型DTF患者中，12例行外科手术切除(10例切缘阴性，2例切缘阳性)。本研究中共有2例局部复发的患者，其中1例为外科手术切除后切缘阴性患者，术后9个月复发；1例为胃镜下病变切除后切缘阳性患者，术后10个月复发。本研究中2例行外科手术切除后切缘阳性的患者在术后超过2 a的随访期间内均未见复发，可能是由于本研究随访时间较短或样本量较小，未来需要增加随访时间或扩大样本量来进一步研究累及消化道的腹内型DTF患者术后复发的危险因素。

术后追加放射治疗也被证实是预防DTF患者复发的措施[15]。本研究中有6例患者术后追加了放射治疗，随访期间均未见复发，术后复发的2例患者未追加放射治疗，因此累及消化道的DTF患者术后追加放射治疗可能是预防复发的有效措施。本研究中,1例患者开腹后发现无法完整切除病变，为解除消化道梗阻遂行回肠造瘘术，术后给予阿帕替尼靶向治疗3 a，治疗过程中复查腹部CT显示病变缩小，提示靶向治疗可能是累及消化道DTF患者可行的治疗手段。

消化道黏膜下肿瘤的病理类型包括间质瘤、平滑肌瘤、颗粒细胞瘤、异位胰腺、炎症性肌纤维母细胞瘤[16]，未见有DTF的报道。本研究中1例患者行胃镜检查发现胃窦部黏膜下肿物，小探头超声内镜提示病变呈中低回声改变，起源于浆膜层，遂行胃镜下病变切除，结合胃镜、超声及CT检查结果，考虑间质瘤可能性大，但最终病理学诊断为腹内型DTF，该病例丰富了消化道黏膜下肿瘤的类型。由于DTF和周围组织粘连，导致胃镜或结肠镜下治疗很难达到切缘阴性，因此胃镜或结肠镜下治疗前需要充分评估病变特点做出初步诊断，必要时行穿刺活检以明确诊断。

有研究发现，DTF的发生机制与CTNNB1基因突变引起的 Wnt/β-catenin 通路异常改变有关[3]。本研究中，9例(64.3%)累及消化道的腹内型DTF患者病变组织中β-catenin呈阳性表达，提示β-catenin 可作为累及消化道的腹内型DTF的诊断标志物。SMA蛋白为肌肉结构蛋白，广泛存在于横纹肌肌原纤维和平滑肌中，其在健康人体中的表达水平较低，但在乳腺叶状肿瘤及肿瘤组织中表达水平较高[17-19]。Desmin蛋白属于细胞骨架丝蛋白，可参与肿瘤疾病的发生发展，是肌源性细胞损伤的重要标志，在正常组织中的表达水平较低，在恶性叶状肿瘤中表达水平较高[20]。本研究免疫组织化学染色结果发现，SMA、Desmin蛋白阳性表达分别为8例(57.14%)、3例(21.43%)，这可能与DTF起源于肌成纤维细胞有关，可发挥辅助诊断的作用，但具体机制尚需进一步研究证实。

综上所述，累及消化道的腹内型DTF临床较为罕见，手术切除仍是其重要的治疗手段，但复发率较高。累及消化道的腹内型DTF为梭形细胞肿瘤，无明显包膜，DTF组织中β-catenin、SMA蛋白表达阳性率较高。