强化iTBS 与高频rTMS 治疗首发抑郁症患者临床效果比较

杜 彬 曹 音 董贯忠 张乔阳 陈卓友

1）大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044 2）南京医科大学附属常州第二人民医院，江苏 南京 213003

抑郁症是一种常见精神疾病，抑郁症终身患病率为6.8%［1］，在精神障碍中的疾病负担居首位［2］。抑郁症常伴随焦虑症状且存在如记忆和执行功能等认知功能下降等表现，严重影响患者生活质量。药物治疗起效慢，且约30%患者对药物治疗不敏感，降低依从性，影响预后。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创物理疗法，近20 a来大量临床试验证实，作用于左侧背外侧前额叶10 Hz rTMS 可有效改善抑郁症状，且安全可耐受［3］。通常rTMS 可联合抗抑郁药物治疗抑郁症［4］，然而，10 Hz rTMS 治疗产生显著的抗抑郁疗效通常需要4～6 周，每周治疗5 d，单次需37.5 min，限制了每日治疗人数。近年来，研究人员尝试通过每日进行多次间隔10 Hz rTMS强化或加速治疗模式治疗抑郁症。多项研究［5-7］证实了强化或加速10 Hz rTMS 治疗模式安全、可行，且起效较快。但强化或加速10 Hz rTMS治疗过程繁琐且冗长。

间断θ 短阵快速脉冲重复经颅磁刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是一种新型的重复经颅磁刺激。有研究表明iTBS抗抑郁疗效和耐受性与10 Hz rTMS 相当［8］。iTBS 单次治疗仅需192 s，因此即使将其进行强化，也能够比较方便的进行操作。且健康人群试验［9］表明iTBS提高大脑皮层兴奋记忆且持续时间更长，可能是一种抗抑郁疗效更佳治疗模式。大多数试验集中于强化或加速iTBS治疗难治性抑郁症［10-11］。首发抑郁症患者临床症状和认知功能改善空间更大，起效快可提高依从性，减少复发。本研究旨在观察强化iTBS 与10 Hz rTMS对首发抑郁症患者临床效果和认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象选取2020-09—2021-12 在常州第二人民医院心理科招募首发抑郁症患者为研究对象。入组标准：（1）符合《国际疾病分类第10 版》（ICD-10）中抑郁症的诊断标准；（2）年龄18～70岁；（3）首发（首次就诊未经任何治疗）患者，汉密尔顿抑郁量表24项版（HAMD-24）评分为21～35 分，汉密尔顿焦虑量表≥7 分；（4）右利手。排除标准：（1）有自杀倾向；（2）心境障碍、精神分裂症等其他精神疾病；（3）患有严重的躯体疾病；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）既往有癫痫发作史；（6）患者体内有金属植入物（如心脏起搏器）；（7）文化程度为文盲或小学。

本研究共收集符合入组标准的抑郁症首发患者62例，随机分为强化iTBS组（31例）或10 Hz rTMS组（31 例）。其中强化iTBS 组脱落1 例，因严重焦虑和无法耐受静息运动阈值测定过程在治疗前退出。10 Hz rTMS 组脱落1 例，因工作无法连续治疗，遗漏4 次以上而中断治疗［8］。最后完成本研究并纳入统计分析的患者60例，每组30例。所有患者均签署知情同意书，该试验实施得到常州第二人民医院伦理委员会批准（No.2020KY204-01）。

1.2 药物治疗治疗期间所有患者均单一使用舍曲林（左洛复，辉瑞制药有限公司，H10980141）起始剂量为50 mg/d治疗2周，之后依据病情调整剂量，最大剂量100 mg/d。

1.3 经颅磁治疗由武汉依瑞德医疗设备有限公司生产的CCY-Ⅳ磁场刺激仪，刺激线圈8 字形线圈。刺激强度均为120%静息运动阈值，刺激部位均为左前额叶背外侧区。强化iTBS包括每200 ms发放3次50 Hz的TMS脉冲。刺激2 s，间歇8 s，重复40次，每重复20 次间隔30 min。高频rTMS 刺激频率为10 Hz，刺激4 s，间歇26 s，重复75 次。均每周治疗5 d，共2周。

1.4 临床疗效评估2 组患者由2 名经过培训的心理科医师分别在治疗前、治疗第1、2周末及治疗结束后随访第2周末进行HAMD-24评分，在治疗前、治疗第2 周末进行HAMA、RBANS、TMT、SCWT 评分，量表评分取平均值。以HAMD-24 评分及减分率作为主要评估指标，以HAMA、SCWT及RBANS评分为次要评估指标。减分率=（治疗前评分—治疗后评分）/治疗前评分×100%，起效=HAMD-24 减分率≥25%，显效=HAMD-24 减分率≥50%，治愈为HAMD-24＜8分［12］。RBANS 评定抑郁症患者记忆、注意、言语、视觉空间等认知功能水平。RBANS 由即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意功能、延迟记忆5个维度组成，测试得分越高提示认知功能越好。SCWT 评定执行功能水平，完成任务时耗时越短提示执行功能越好。评分指标：Stroop 色词卡片A、B、C 耗时、各个卡片耗时/正确数及干扰量（卡片C耗时—卡片B耗时）。

1.5 安全性评估对治疗过程中出现的不良进行记录并归纳分析，每次治疗前后测量患者脉搏及血压，若患者在治疗过程中出现不良反应，停止刺激，给予对症处理。

1.6 统计学方法采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料符合正态分布，使用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）［M（Q）］表示，频数或率（%）描述计数资料。正态分布计量资料组内前后比较用配对t检验，组间比较用独立样本t 检验。非正态分布的计量资料组内前后比较用符号秩和检验，组间比较用Mann-Whitney检验，计数资料用χ2检验或Fisher 精确概率法。3 个时间点及以上评估指标采用重复测量数据方差分析。2 组内治疗第2周末较治疗前改善情况不一致，治疗第2周末2 组间的指标评估，采用协方差分析比较组间差异。对其中不符合正态分布的指标进行sqrt 开根号正态转换后为近似正态分布，协变量为治疗前评定得分。脱落病例资料未纳入统计分析。

2 结果

2.1 受试者基本信息对完成2周治疗和随访的60例患者进行分析。2 组年龄、性别、病程、学历、HAMD-24 及HAMA 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patient

2.2 主要评估指标

2.2.1 对临床疗效影响：治疗第1、2 周末及随访第2 周末2 组HAMD-24 减分率（图1），治疗1 周2 组减分率均≥25%，2 组均起效快。HAMD-24 减分率2组时点主效应显著［（F（185.565），P＜0.001）］，组别与时间无明显的交互作用［（F（3.069），P=0.059）］，组别主效应不显著［（F（0.202），P=0.654）］（图1），与治疗第1 周末比较，治疗第2 周末及随访第2 周末2 组HAMD-24 减分率显著改善（P＜0.001）。在3 个观察点，组间HAMD-24 减分率差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗第2 周末及随访第2 周末2 组显效率和治愈率（表2），比较差异均无统计学意义。

表2 治疗显效率及缓解率 ［n（%）］Table 2 Treatment response and remission rates ［n（%）］

2.2.2 对抑郁症状影响：HAMD-24 评分2 组时点主效应显著（F=364.722，P＜0.001），组别与时间无明显的交互作用（F=1.433，P=0.243），组别主效应不显著（F=0.828，P=0.367）（图1），与治疗前比较，治疗第1周、2周末及随访第2周末2组HAMD-24评分显著改善（P＜0.001）。在整个观察期间，组间HAMD-24 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 2组各研究时点HAMD-24评分及HAMD减分率Figure 1 24-item Hamilton depression rating scale score and reduction rates of HAMD scores across study time points in two groups

2.3 次要评估指标

2.3.1 对焦虑症状影响：治疗第2周末，强化iTBS组与10 Hz rTMS 组HAMA 评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.001），组间HAMA 评分［（12.2±0.78）分比（12.93±1.01）分］差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 对认知功能影响：治疗前2组各认知功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第2 周末2 组内RBANS 总分、即刻记忆、延迟记忆、视觉广度得分均较治疗前显著改善（P＜0.05）（表3、4）。治疗第2 周末10 Hz rTMS 组注意因子得分较治疗前显著改善（P＜0.05），但经协方差分析后与强化iTBS组差异无统计学意义（F=0.172，P=0.680）。治疗第2周末强化iTBS 组Stroop 卡片C 耗时、干扰量Stroop 卡片（C-B）耗时、Stroop 卡片C 耗时/正确数较治疗前显著改善（P＜0.05）。经协方差分析后明显低于10 Hz rTMS组，差异有统计学意义（F=5.624，P=0.021；F=4.400，P=0.040；F=5.894，P=0.018）。

表3 2组患者治疗前、治疗第2周末卡片耗时（s）和卡片耗时/正确数比较Table 3 Comparison the Stroop card time（s）and Stroop card time/correct numbe in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment

2.4 安全性及耐受性2 组均无严重不良事件发生。强化iTBS 组与10 Hz rTMS 分别有8 例和7 例患者感觉刺激部位轻微头痛，休息1～2 h 自行缓解，差异无统计学意义（P＞0.05）。iTBS组1例患者治疗过程下颌抽动，rTMS组1例患者治疗过程中颈部不适，刺激停止后消失，患者均可耐受，未退出治疗。

表4 2组患者治疗前、第治疗2周末RBANS各因子得分和总分比较 （分，±s）Table 4 Comparison of individual factors scores and total scores of RBANS in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment （scores，±s）

表4 2组患者治疗前、第治疗2周末RBANS各因子得分和总分比较 （分，±s）Table 4 Comparison of individual factors scores and total scores of RBANS in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment （scores，±s）

注：与治疗前比，治疗第2周末组内,＊P＜0.05

评定项目即刻记忆视觉广度言语功能注意力延迟记忆［M（Q）］RBAN总分强化iTBS组治疗前75.73±2.09 81.80±3.20 92.77±3.29 106.17±2.53 92.50（17.50）84.97±2.40治疗第2周末82.87±2.06*88.87±2.69*90.40±3.70 109.30±2.30 97.00（14.50）*90.10±2.22*10 Hz rTMS组治疗前75.97±2.43 76.00±3.35 90.10±3.62 104.57±1.71 86.50（20.50）81.77±2.56治疗第2周末86.37±2.84*86.23±2.76*87.97±3.91 108.13±2.06*94.00（20.25）*88.87±2.79*

3 讨论

越来越多研究探索加速或强化重复经颅磁刺激治疗抑郁症，旨在提高抗抑郁疗效。使用高频rTMS行加速或强化治疗要消耗大量时间，间断θ短阵快速脉冲重复经颅磁刺激是一种耗时短的新型重复经颅磁刺激模式，其抗抑郁疗效与高频rTMS相当。研究发现［13］每日多次iTBS加速或强化模式可以在较少的时间内产生有临床意义的抗抑郁疗效。与许多加速iTBS或强化模式抗抑郁疗效研究选择难治性抑郁症患者不同，本研究受试者为首发抑郁症患者。对于抑郁症首次发病患者，早期快速临床症状改善会提高患者依从性，降低自杀风险，减少复发次数，有利于患者社会功能恢复。

研究表明，应用强化iTBS与高频rTMS治疗抑郁症首发患者，临床疗效相当，均可改善患者抑郁、焦虑症状的认知功能。强化iTBS 改善执行功能更显著，2组治疗均安全且耐受。

治疗第1、2 周末，强化iTBS 模式与10 Hz rTMS抗抑郁疗效相当，并未产生更显著的抗抑郁疗效。说明治疗次数增加一倍可能并不会更好地改善抑郁症状，治疗次数与抗抑郁疗效并不是线性相关。我们的结果与另一项试验［11］一致，该试验比较了加速iTBS 模式与每日1 次10 Hz rTMS 抗抑郁疗效，加速每日3 次iTBS 治疗，第1 周治疗3 d，第2 周治疗2 d，第3 周及第4 周各治疗1 d。另一项［14］比较2 次/d iTBS 与1 次/d iTBS 试验中同样发现治疗2 周，2 组抗抑郁疗效差异无统计学意义。但在随访第2 周末发现2次/d iTBS抗抑郁疗效优于每日1次iTBS，差异有统计学意义。提示强化iTBS 要显示出其优于传统rTMS抗抑郁疗效需要一定时间。

治疗第1 周末，2 组患者HAMD-24 减分率均＞25%，2组均起效快，一般情况下，单用盐酸舍曲林治疗抑郁症首发患者，通常2～4 周起效［15］。有研究发现［16］高频rTMS 联合舍曲林治疗抑郁症首发患者较单用舍曲林起效快，我们的发现与其一致。

既往研究发现，高频rTMS对伴焦虑症状的抑郁症患者有抗焦虑作用，我们发现强化iTBS 同样也可以改善焦虑症状［17］。有研究表明rTMS 作用于背侧前扣带回和内侧前额叶皮层可发挥调节焦虑情绪作用［18］，但目前对于rTMS作用于背外侧前额叶治疗可同时改善伴发焦虑症状的抑郁症患者的焦虑和抑郁情绪机制不明确，需要进一步联合神经影像、电生理进行探索。

多项证据表明，rTMS 有能力改善不同神经精神疾病的认知能力［19-20］。本研究发现强化iTBS较高频rTMS 对抑郁症患者执行功能改善更显著，该结果与相关报道相近［21］。提示iTBS在治疗抑郁症首发患者执行功能方面可能具有更好的治疗前景。执行功能与前额叶功能障碍相关，相对于10 Hz rTMS，iTBS更符合神经元的放电模式，动物实验表明其可诱导大脑皮质出现更长时间的兴奋性改变。因此iTBS可能更显著提高前额叶皮层功能，进而改善执行功能［22］。

在进行2 次/d 的强化iTBS 治疗时，最不确定的因素是2 次治疗间隔，一项研究提示iTBS 对健康人大脑皮质兴奋作用可持续50～60 min，30 min后降低，因此选用间隔时间为30 min［23］。

在强化治疗方案中，iTBS 的使用似乎是一个非常有前途的TMS 方案。强化TBS 的耐受性良好，临床效果与高频rTMS治疗相当，且具有更强的执行功能改善作用。本试验样本量较小，干预时间较短，仅体现近期疗效，对于远期效应尚不清，未来需要长期随访的大型多地点试验进一步的验证强化iTBS疗效。