铬用于2型糖尿病辅助治疗的有效性和安全性评价

孙洁雨，王彪，徐敏，吴亚丽，倪明明（.南京医科大学第一附属医院，南京 009；.银川市第一人民医院，银川 75000；.南京医科大学附属儿童医院，南京 0008）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）仍然是全球公共卫生关注的焦点问题，近年来在中低收入国家发病率急剧攀升。研究表明，中国已有近10%成年的T2DM患者，造成了沉重的经济和社会负担[1]。T2DM是胰腺胰岛素分泌缺陷或抵抗而致血糖升高的代谢性疾病，而健康的生活方式和降糖药物对于预防或延缓T2DM并发症的进展至关重要。近几十年来，膳食微量营养素或天然补充剂干预逐渐被用于改善T2DM患者的血糖水平和控制其他心血管疾病的危险因素[2]。铬是一种必需的微量元素，被认为是葡萄糖代谢和脂质平衡所必需的，有研究表明，严重的铬缺乏可导致可逆性胰岛素抵抗和糖尿病[3]。目前铬补充剂常见的有含铬酵母、烟酸铬、吡啶甲酸铬等。在临床实践中，一系列试验评估了铬在预防和治疗胰岛素抵抗及相关心血管疾病方面的益处[4-5]，然而，铬对T2DM患者心血管危险因素的确切影响尚有争议[6-7]，其在T2DM临床治疗中的作用尚未明确。因此本文对随机对照试验（RCT）进行了系统回顾和meta分析，以评估多种临床生物标记物对铬治疗T2DM的反应。

1 方法

1.1 文献检索

通过PubMed、The Cochrane Library、EMbase以及中国期刊全文数据库进行系统的文献检索，检索从各数据库建库起至2020年12月31日已经发表的关于糖尿病使用铬治疗的临床试验研究。使用的组合主题词和关键词如下：（chromium OR Cr）AND（diabetes mellitus OR diabetes OR type 2 Diabetes OR type 2 diabetes mellitus OR noninsulin-dependent diabetics OR NIDDM），铬，糖尿病，T2DM，非胰岛素依赖型糖尿病。

1.2 纳入排除标准

纳入符合以下标准的RCT：研究对象是诊断为T2DM的患者[空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol·L-1，糖化血红蛋白（HbAlc）≥7%]；干预措施是铬补充剂，试验组患者在标准降糖治疗的基础上添加铬补充剂至少1个月，对照组在同样的降糖治疗基础上添加等量安慰剂；结局指标包含FBG、空腹血胰岛素（FBI）、HbAlc、稳态模型-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、稳态模型-β细胞功能指数（HOMA-β）、体质量指数（BMI）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和不良反应事件发生数量。排除以下类型的文献：综述类、回顾性分析、研究对象不符、干预措施不符、无对照组、自身前后对照以及重复发表的文献。

1.3 数据提取和质量评估

从单个研究中提取和归纳研究数据，同时将纳入的研究按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险工具进行质量评价，内容包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评价中的盲法、数据的完整性、选择性报道结局和其他偏倚来源等。针对每篇纳入的研究，对上述7项做出“高风险”“低风险”“未知风险”的判断。

1.4 统计分析

采用Rev Man 5.3统计软件进行数据分析。对于二分类变量，采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，对于连续性变量，采用标准化均数差（SMD）进行统计分析，区间估计采用 95%置信区间（CI），用I2评估异质性大小，当异质性χ2检验结果为I2＜50%时，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出940篇相关文献，通过阅读文题和摘要，排除综述、临床前研究，剩余56篇文献进一步阅读，排除分组干预条件不符15篇、自身前后对照5篇、研究对象不符4篇、结局指标不符5篇、非RCT 5篇、文献数据重复3篇，最终纳入19篇（共23项RCT），合计1098例患者，其中包括试验组647例，对照组451例。纳入的23项RCT均对两组患者的年龄、性别等基线数据进行了统计学处理，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 纳入研究基本信息

纳入19篇英文文献，涉及的23项RCT的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征 Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法学质量评价

纳入的23项研究中有16项描述了具体的随机方法[8，10-12，14，16-18，20-22，24，26]；有5项研究未使用分配隐藏[10-11，15，21，23]；有6项研究未对实施者和参与者使用双盲[10-11，15，21-23]，有2项研究数据不完整[13，15]。23项RCT偏倚风险较低，方法学质量评价结果见图1。漏斗图的对称性表明纳入的研究基本不存在发表偏倚，见图2。

图1 偏倚风险比例Fig 1 Ratio of bias risk

图2 纳入研究的偏倚漏斗图Fig 2 Funnel plots of bias risk

2.4 Meta分析结果

2.4.1 血糖改善情况

① FBG：有20项研究报道了糖尿病患者治疗后的FBG[8-14，17-26]，共纳入了1079例T2MD患者，其中试验组606例，安慰剂对照组473例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用随机效应模型进行分析，结果见图3。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者FBG水平显著低于对照组患者[SMD＝-1.93，95%CI（-2.69，-1.17），P＜0.000 01]。在铬添加剂种类的亚组分析中，使用烟酸铬的试验组与对照组FBG水平无显著差异[SMD＝-0.52，95%CI（-2.28，1.25），P＝0.57]，其余种类的铬添加剂铬酵母、吡啶甲酸铬、吡啶酸铬与生物素结合物、己二酸半胱氨酸铬使用后FBG水平均显著低于对照组。

图3 两组患者治疗后空腹血糖的meta分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis of the fasting blood glucose in the two groups after the treatment

② FBI：有16项研究报道了糖尿病患者治疗后的FBI[8-9，11-14，17，19-20，22-24，26]，共纳入了923例T2MD患者，其中试验组523例，安慰剂对照组400例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝95%），采用随机效应模型进行分析，结果见图4。Meta分析显示，患者在降糖治疗后，试验组患者FBI水平显著低于对照组患者[SMD＝-0.83，95%CI（-1.53，-0.14），P＝0.02]。在铬添加剂种类的亚组分析中，铬剂为铬酵母、吡啶甲酸铬、吡啶酸铬与生物素结合物的试验组FBI水平与对照组无显著差异（P＝0.11、P＝0.06、P＝0.09），而铬添加剂为烟酸铬、己二酸半胱氨酸铬的试验组FBI水平均显著低于对照组。

图4 两组患者治疗后空腹血胰岛素的meta分析森林图Fig 4 Forest plot of meta-analysis of the FBI in the two groups after the treatment

③ HbA1c：有16项研究报道了患者治疗后的HbA1c水平[8-11，13-14，16，18，19-21，23，25]，共纳入了933例T2DM患者，其中试验组523例，安慰剂对照组410例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用随机效应模型进行分析，结果见图5。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者HbA1c水平显著低于对照组患者[SMD＝-0.71，95%CI（-1.27，-0.15），P＝0.01]。但在铬添加剂种类的亚组分析中，只有己二酸半胱氨酸铬试验亚组的HbA1c显著低于对照组（P＜0.05）。

图5 两组患者治疗后HbA1c的meta分析森林图Fig 5 Forest plot of meta-analysis of the HbA1c in the two groups after the treatment

2.4.2 胰岛素耐受性

① HOMA-IR：有10项研究报道了患者治疗后 的HOMA-IR[8-9，14，17，19，23-24，26]，共纳入了368例T2DM患者，其中试验组189例，安慰剂对照组179例，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用随机效应模型进行分析，结果见图6。Meta分析表明，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者HOMA-IR水平显著低于对照组患者[SMD＝-1.32，95%CI（-2.56，-0.09），P＝0.04]。在铬添加剂种类的亚组分析中，使用铬酵母的试验组与对照组HOMA-IR无显著差异[SMD＝0.90，95%CI（-1.83，3.64），P＝0.52]，其余种类的铬添加剂吡啶甲酸铬、烟酸铬、己二酸半胱氨酸铬使用后试验组HOMA-IR均显著低于对照组。

图6 两组患者治疗后HOMA-IR的meta分析森林图Fig 6 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-IR in the two groups after the treatment

② HOMA-β：有3项研究报道了糖尿病患者治疗后的HOMA-β[9，14]，共纳入了95例T2DM患者，其中试验组49例，安慰剂对照组46例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用随机效应模型进行分析，结果见图7。Meta分析显示，患者使用铬剂和不使用铬剂的HOMA-β无显著差异[SMD＝-0.80，95%CI（-2.29，0.70），P＝0.30]。

图7 两组患者治疗后HOMA-β的meta分析森林图Fig 7 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-β in the two groups after the treatment

③ BMI：有9项研究报道了糖尿病患者治疗后BMI的改善情况[8，10，13-14，16-17，23，25]，共纳入了315例T2DM患者，其中试验组156例，安慰剂对照组159例，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2＝86%），采用随机效应模型进行分析，结果见图8。Meta分析显示，患者使用铬剂和不使用铬剂BMI水平无显著差异[SMD＝-0.59，95%CI（-1.23，0.06），P＝0.08]。但是在铬添加剂为铬酵母的亚组，使用铬剂治疗后的患者BMI明显低于对照组患者[SMD＝-0.96，95%CI（-1.64，-0.29），P＝0.005]。

图8 两组患者治疗后BMI的meta分析森林图Fig 8 Forest plot of meta-analysis of the BMI in the two groups after the treatment

2.4.3 血脂

① TC：有16项研究报道了糖尿病患者治疗后的TC[8-17，21-24]，共纳入了906例T2DM患者，其中试验组514例，安慰剂对照组392例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用随机效应模型进行分析，见图9。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者TC水平显著低于对照组患者[SMD＝-0.66，95%CI（-1.31，-0.01），P＝0.05]。在铬添加剂种类的亚组分析中，铬添加剂为吡啶甲酸铬、吡啶酸铬和生物素结合物的试验组患者TC水平均显著低于对照组。

图9 两组患者治疗后TC的meta分析森林图Fig 9 Forest plot of meta-analysis of the TC in the two groups after the treatment

② TG：有14项研究报道了糖尿病患者治疗后的TG水平[8，10-17，21-24]，共纳入了851例T2DM患者，其中添加铬剂治疗的试验组485例，安慰剂对照组366例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用随机效应模型进行分析，结果见图10。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者TG水平显著低于对照组患者[SMD＝-1.80，95%CI（-2.50，-1.11），P＜0.000 01]。在铬添加剂种类的亚组分析中，铬添加剂为吡啶甲酸铬、吡啶酸铬和生物素结合物的试验组患者TG水平均显著低于对照组。

图10 两组患者治疗后甘油三酯的meta分析森林图Fig 10 Forest plot of meta-analysis of the TG in the two groups after the treatment

③ HDL：有14项研究报道了糖尿病患者治疗后的HDL水平[8-14，16，21-24]，共纳入了842例T2DM患者，其中试验组482例，安慰剂对照组360例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝96%），故选用随机效应模型进行分析，见图11。Meta分析结果显示，糖尿病患者在降糖治疗后，添加铬剂的试验组患者HDL水平与对照组患者[SMD＝0.79，95%CI（-0.01，1.59），P＝0.05]无显著差异。

图11 两组患者治疗后HDL的meta分析森林图Fig 11 Forest plot of meta-analysis of the HDL in the two groups after the treatment

④ LDL：有13项研究报道了糖尿病患者治疗后的LDL水平[9-14，16，21-24]，共纳入了812例T2DM患者，其中添加铬剂治疗的试验组467例，安慰剂对照组345例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用随机效应模型进行分析，见图12。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，添加铬剂的试验组患者LDL水平与对照组患者[SMD＝-0.97，95%CI（-2.07，0.13），P＝0.08]无显著差异。

图12 两组患者治疗后LDL的meta分析森林图Fig 12 Forest plot of meta-analysis of the LDL in the two groups after the treatment

2.4.4 血压

① SBP：有6项研究报道了糖尿病患者治疗后的SBP[8，10，11，16，23]，共纳入了527例T2DM患者，其中试验组313例，安慰剂对照组214例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用随机效应模型进行分析，结果见图13。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者SBP与对照组患者无显著差异[SMD＝-0.23，95%CI（-1.02，0.57），P＝0.58]。

图13 两组患者治疗后收缩压的meta分析森林图Fig 13 Forest plot of meta-analysis of the SBP in the two groups after the treatment

② DBP：有6项研究报道了糖尿病患者治疗后的DBP[8，10-11，16，23]，共纳入了527例T2DM患者，其中试验组313例，安慰剂对照组214例，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝88%），采用随机效应模型进行分析，结果见图14。Meta分析显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者DBP与对照组患者无显著差异[SMD＝-0.34，95%CI（-1.00，0.33），P＝0.32]。

图14 两组患者治疗后舒张压的meta分析森林图Fig 14 Forest plot of meta-analysis of the DBP in the two groups after the treatment

2.4.5 不良反应发生情况 有6项研究报道了糖尿病患者治疗后的不良反应发生情况[11，13-14，19，20]，主要包括胃肠胀气、消化不良、便秘、食欲减退、口干、皮疹、神经系统反应、骨骼肌肉疼痛和泌尿系统反应等。共纳入了583例T2DM患者，其中试验组344例，安慰剂对照组239例，各研究间存在异质性（P＝0.80，I2＝0%），采用固定效应模型进行分析，结果见图15。Meta分析结果显示，糖尿病患者在降糖治疗后，试验组患者不良反应事件的发生件数与对照组患者无显著差异[RR＝0.95，95%CI（0.77，1.17），P＝0.61]。

图15 两组患者治疗后不良反应的meta分析森林图Fig 15 Forest plot of meta-analysis of the adverse events in the two groups after the treatment

3 讨论

研究发现糖尿病患者的空腹血清铬显著低于健康人，说明糖尿病患者可能缺铬[27]。三价铬是一种具有生物活性的铬调素复合物，其通过改善细胞对胰岛素的敏感性，作为在胰岛素抵抗的情况下诱导糖耐量的辅助疗法上市，然而补充铬是否会影响内源性胰岛素的分泌或影响胰岛素信号变化，目前尚不清楚[28]。有研究表明，三价铬与一种被称为铬调蛋白的铬聚合物形成寡肽，并结合胰岛素受体参与胰岛素信号转导，从而发挥降糖作用[29-31]。一般来说，很难直观简单地比较单个不同的铬补充剂临床试验研究的结果。由于铬水平极低，很难对生物组织和体液中的铬状态进行可靠的评估，而且不同的研究使用了不同剂量和类型的铬补充剂，很难界定铬对T2DM的确切影响。

本研究对23项RCT进行了系统评价，结果显示试验组患者相比对照组患者在胰岛素抵抗、血糖和血脂等方面均有显著改善，具体来说补充铬的患者在HOMA-IR、FBG、FBI、HbAlc、TC和TG水平等指标上均有显著改善，而补充铬对T2DM患者的体质量指数、血压和不良反应的发生均无显著影响。从亚组分析结果来看，铬酵母的添加可以显著改善T2DM患者的体质量指数，而吡啶甲酸铬是对胰岛素抵抗、血糖和血脂改善均有显著影响的单一铬剂类型，可能是由于吡啶甲酸铬吸收率较高，远高于普通铬剂的吸收率[32]，因此从亚组分析看，吡啶甲酸铬对各指标的影响效果显著。对于相同类型的铬制剂，当铬的剂量为1000 μg·d-1，使用时间为6个月时，试验组空腹血糖的降低效果最为显著[18，25]。此外，有3项RCT的试验组是采用了吡啶甲酸铬联合生物素，从meta分析的结果来看，该试验亚组的空腹血糖水平也显著低于对照组，与总体研究结果一致，并未造成研究结果的偏倚。所有RCT中的患者均未出现低血糖反应，各试验组空腹血糖值均大于72 mg·dL-1，也未有患者在试验中出现低血糖反应的报道。

本文纳入的23项RCT中有12项为随机、多中心、双盲试验，纳入的研究整体偏倚风险低。研究系统评价了T2DM患者添加使用铬剂的疗效和安全性，为胰岛素非依赖型糖尿病的治疗提供了思路和依据。但本次系统评价存在一些局限性：① 在疗效的指标分析上，各研究间的同质性较差，可能影响结果的准确性；② 关于安全性评价纳入的研究数量较少，还需要更多RCT研究数据进一步验证，同时现有的研究只报道了不良反应事件发生数量，对于不良反应发生的严重程度、种类等并没有更细化的报道，因此后期可以及时跟进，细化安全性分析。