白虎加人参汤治疗2型糖尿病有效性与安全性的Meta分析*

贺迎春 王 蕊 石娅萍 胡恒昶△

白虎加人参汤源自《伤寒杂病论》：“若渴欲饮水，口干舌燥者，白虎加人参汤主之”。其由石膏、知母、甘草、粳米、人参5味药组成，具有清热、益气、生津之效，主治气分热盛、气津两伤证[1]，为用于治疗伤寒阳明经证，温病或暑病等病证之基础方。随着临床研究的深入，白虎加人参汤的运用越来越广泛。金代李东垣先生于《脾胃论》中指出：“膈消者，以白虎加人参汤主之”。现代研究发现，白虎加人参汤可有效缓解2型糖尿病临床症状，降低血糖。廖思等[2]研究显示，白虎加人参汤可显著改善2型糖尿病患者多饮多食、易饥、乏力等症状，可降低血糖，与对照组相比差异具有统计学意义。沈芝琴等[3]研究亦发现白虎加人参汤治疗2型糖尿病效果显著，可促进患者血糖指标改善。相关临床研究对白虎加人参汤的推广应用具有重要作用，然而，仍有部分问题未得到阐述：如疗程、糖尿病的证型等是否会影响治疗效果？是否存在发表偏倚、小样本效应等因素夸大白虎加人参汤的干预效果？治疗的安全性如何？上述问题仍亟需解决。

本研究中，采用Meta分析方法，对现有的白虎加人参汤治疗2型糖尿病的临床随机对照试验进行合并研究。本研究将讨论以下问题：①白虎加人参汤治疗2型糖尿病的疗效及安全性；②白虎加人参汤治疗2型糖尿病是否受到疗程 (长疗程、短疗程)、糖尿病证型 (火热炽盛、气阴两虚) 的影响；③是否存在发表偏倚。

1 资料与方法

1.1 检索方法通过检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library 8个电子数据库以获取相关研究。文献语言限制为中文和英文。文献发表时间限定为2000年1月—2020年12月。检索英文数据库与CBM数据库时，采用主题词+自由词的检索方法。检索词如下：白虎加人参汤、白虎人参汤、糖尿病、消渴。Diabetes Mellitus [MeSH]，Diabetes，Glycuresis，DM；Baihu plus ginseng soup，Baihu and renshen decoction，Baihu and renshen tang，Baihu jia renshen decoction，Baihu jia renshen tang，Baihu renshen decoction，Baihu renshen tang。同时，手工查询会议文献、书籍等，以获取相关文献。

1.2 纳入标准①研究对象：2型糖尿病患者。②干预措施：白虎加人参汤。③对照组：安慰剂、空白对照、西药 (如二甲双胍)。④结局指标：主要结局指标：有效率、空腹血糖；次要结局指标：糖化血红蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖。⑤研究类型：随机对照试验。⑥语言：中文和英文。

1.3 排除标准①动物实验、体外研究；②干预措施为白虎加人参汤加减，其方药组成与白虎加人参汤不同；③研究类型为横断面研究、自身对照研究等；④预实验；⑤综述；⑥数据不全或无全文。

1.4 文献筛选和数据提取根据上述检索方法及检索词，一名研究员检索文献，并将所有文献导入至Endnote软件。2名研究员根据纳入和排除标准，独立阅读文献的标题和摘要，以筛选合格文献。若通过标题和摘要，不能判断该文献是否合格，则下载全文。如果2个研究员在筛选过程中具有争议，则将与第3名研究员讨论。2名研究员独立地从合格文献中提取以下数据：①作者及年份：第一作者的姓、发表年份；②研究对象：病程、诊断标准；③试验组干预措施：剂量和疗程；④对照组干预措施；⑤结局指标：有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c。如果2名研究员在提取数据过程中存有异议，则与第3名研究员讨论。同时，当相关数据未在文献中写出或仅以图表形式展示时，笔者向文献作者寻求相关数据。若没有获得相关信息，则进行定性描述。

1.5 偏倚风险评估采用Cochrane系统评价中随机对照试验偏倚风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险。评价内容包括随机序列产生、分配方案隐藏、实施盲法、结果测量盲法、选择性报告、数据完整性和其他偏倚7个方面。

1.6 统计分析

1.6.1 效应量评估对于连续性变量，采用标准化均数差(SMD) 来衡量合并结果。对于二分类变量，采用风险比 (RR) 来衡量合并结果。可信区间设定为95%，P<0.05则认为具有统计学意义。若研究间异质性较小 (α>0.1且I2<50%)，采用固定效应模型分析。若研究间异质性较大 (α<0.1或I2>50%)，采用随机效应模型分析。

1.6.2 异质性分析采用卡方检验评估研究间的异质性，检验水准设定为α=0.1。采用I2值定量评估研究间的异质性。当α>0.1且I2<50%时，研究间异质性可忽略。当α<0.1或I2>50%时，研究间的异质性较大，不可忽略。

1.6.3 亚组分析对主要结局指标进行亚组分析，以研究是否存在某些因素可以影响干预效应。亚组分组因素：疗程 (短疗程<8周；长疗程≥8 周)、证型 (火热炽盛、气阴两虚)。

1.6.4 敏感性分析采用逐个排除法对主要结局指标进行敏感性分析，以评估Meta分析结果的稳健性。

1.6.5 发表偏倚检测若结局指标所纳入的文献大于9篇，则采用漏斗图检测潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献纳入本研究中，共检索出460篇文献。剔除重复文献后，剩余230篇。通过阅读标题和摘要，剔除210篇文献，原因如下：①动物实验、体外研究；②非2型糖尿病和白虎加人参汤；③综述与其他。通过阅读全文，剔除7篇，原因如下：①非白虎加人参汤；②理论探讨与医案；③无对照组。最终纳入13篇合格文献。文献筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本信息本研究中，共纳入13篇文献，样本量为1061例。2型糖尿病诊断标准主要采用《内科学》[4]中世界卫生组织 (WHO) 1999年诊断标准以及《中国2型糖尿病防治指南》[5]。2型糖尿病病程最短为5个月，最长为15年。试验组主要采用白虎加人参汤联合西药进行治疗，如联合二甲双胍。疗程最短为20 d，最长为24周。结局指标为有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖以及HbA1c。见表1。

表1 纳入文献基本信息

续表1 纳入文献基本信息

2.3 文献偏倚风险评估在纳入的13篇文献中，10篇详细描述了随机分配方法，主要为随机数字表法。没有文献提到分配方案隐藏、实施盲法以及结果测量盲法。所有研究均报告了所纳入病例的试验数据。所有文献均未说明临床试验注册方案，难以判断其选择性报告情况。所有文献均说明试验组与对照组基线一致，具有可比性。见图2、图3。

图2 文献偏倚风险评估图

图3 文献偏倚风险评估图

2.4 合并效应量分析

2.4.1 有效率该结局指标共纳入10篇文献。研究结果显示，白虎加人参汤治疗2型糖尿病的有效率高于对照组，差异具有统计学意义。见图4。

图4 有效率合并分析结果

2.4.2 空腹血糖10篇文献研究白虎加人参汤对空腹血糖的影响。研究结果表明，白虎加人参汤可有效降低空腹血糖，与对照组相比，差异具有统计学意义。见图5。

图5 空腹血糖合并分析结果

2.4.3 餐后2 h血糖该结局指标共纳入9篇文献。研究结果表明，白虎加人参汤可显著降低餐后2 h血糖，与对照组相比，差异具有统计学意义。见图6。

图6 餐后2 h血糖合并分析结果

2.4.4 HbA1c6篇文献研究白虎加人参汤对HbA1c的影响。研究结果表明，白虎加人参汤可降低HbA1c水平，与对照组相比，差异具有统计学意义。见图7。

图7 HbA1c合并分析结果

2.5 亚组分析对主要结局指标 (有效率与空腹血糖) 进行亚组分析，分组因素为疗程与证型。疗程为：短疗程 (<8周)、长疗程 (≥8周)。证型为：火热炽盛、气阴两虚 (其中有2篇文献未提及证型，故未进行亚组分析)。

2.5.1 有效率亚组分析在疗程方面，短疗程的有效率RR值为1.18 [1.09, 1.28]，长疗程的有效率RR值为1.28 [1.14, 1.45]，两者差异有统计学意义，P=0.25。以上结果显示短疗程与长疗程有效率差异无统计学意义。在证型方面，白虎加人参汤治疗火热炽盛型与气阴两虚型糖尿病时有效率差异无统计学意义，P=0.29。见表2。

表2 有效率亚组分析结果

2.5.2 空腹血糖亚组分析在疗程方面，短疗程的降糖作用SMD值为-1.38[-2.42,-0.34]，长疗程的降糖作用SMD值为-1.34 [-1.93,-0.75]，两者差异P=0.94。以上结果显示短疗程与长疗程的降糖作用差异无统计学意义。在证型方面，白虎加人参汤对气阴两虚型糖尿病的降糖效果优于火热炽盛型，前者SMD值为-1.98[-2.85,-1.11]，后者SMD值为-0.91[-1.30,-0.52]，P=0.03，差异具有显著统计学意义。见表3。

表3 空腹血糖亚组分析结果

2.6 发表偏倚

2.6.1 有效率该结局指标共纳入10篇文献，漏斗图显示基本不对称，提示可能存在发表偏倚。见图8。

图8 有效率漏斗图

2.6.2 空腹血糖该结局指标共纳入10篇文献，漏斗图显示基本不对称，提示可能存在发表偏倚。见图9。对于HbA1c与餐后2 h血糖，未进行漏斗图分析。根据Cochrane Handbook方法学建议，纳入研究少于10篇的情况下，不适宜做漏斗图分析。

图9 空腹血糖漏斗图

2.7 敏感性分析对主要结局指标(有效率与空腹血糖) 进行敏感性分析。分析结果显示，当逐个排除纳入的研究后，有效率与空腹血糖的合并结果均未发生明显变化，提示Meta分析结果具有较好的稳定性。

3 讨论

本研究主要探讨白虎加人参汤治疗2型糖尿病的有效性和安全性。研究结果表明，白虎加人参汤可有效改善2型糖尿病临床症状，可降低空腹血糖、餐后 2 h 血糖以及HbA1c。敏感性分析显示，当逐个剔除文献后，上述研究结果并未发生明显改变，提示Meta分析结果具有较强的稳定性和可靠性。

糖尿病属于中医学中“消渴”范畴，其病机主要为阴津亏损，燥热偏盛，阴虚为本，燥热为标[17]。一般初起以燥热为主，后期燥热耗伤气阴，以气阴两虚为主。临床研究表明[9,10]，白虎加人参汤对火热炽盛与气阴两虚型糖尿病均具有降糖作用，但对于何种证型的降糖效果更好，并未阐明。本Meta分析显示，白虎加人参汤可降低2型糖尿病患者血糖水平，且对气阴两虚型糖尿病的降糖作用优于火热炽盛型，差异具有统计学意义。基于中医理论角度，白虎加人参汤中，石膏知母相须为用，清热生津止渴之力尤强，甘草与粳米益胃生津，人参扶助正气而生津液，全方既可清肺胃之燥热，又可益气生津，故可能更适合用于气阴两虚型糖尿病。中医临床的根本在于辨证论治，而不仅仅局限于病，故在将来的临床研究中，需着重于2型糖尿病的证型，研究白虎加人参汤对于何种证型更加有效。

白虎加人参汤在临床研究中的干预疗程可分为短疗程与长疗程。临床研究显示，短疗程与长疗程的干预均可改善2型糖尿病患者的临床症状与血糖水平，但并未说明哪种疗程的干预效果更好[7,8]。本Meta分析结果显示，两种疗程均有良好的治疗效果，且治疗效果差异无统计学意义。可能短疗程的干预已经产生最佳治疗效果，故在将来的研究中，可继续缩短干预疗程，分析不同疗程之间的治疗效果。

药物的安全性是药物在临床应用中密切关注的问题。本研究所纳入的文献中，2篇报告未见不良反应及不良事件[2,14]，其余未提及白虎加人参汤在治疗过程中是否产生不良反应。故其安全性尚未肯定。在以后的临床研究中，需要注重对白虎加人参汤安全性的研究。无论是否产生不良反应，建议均需报告。

本Meta分析存在一定的局限性。①漏斗图的不对称提示存在发表偏倚，可能会夸大干预效应。②部分文献未详细描述随机分配方法，可能在方法学上存在一定缺陷。③临床试验没有注册。未进行注册的临床试验，可能选择性地报告阳性结果，忽略阴性结果，从而夸大治疗效果。

4 结论

白虎加人参汤可有效改善2型糖尿病患者临床症状，降低血糖，且对气阴两虚型糖尿病的降糖效果优于火热炽盛型。未来临床研究中，需注重糖尿病的中医证型，研究白虎加人参汤对不同证型糖尿病的治疗效果。由于白虎加人参汤的临床安全性研究较少，尚不能肯定其安全性，故未来临床试验仍需注重其安全性研究。