中西医结合治疗乳房外Paget’s病并文献复习

王楷，梁秀宇，王强，胡兰廷，李宝月，孙明强，孙彤 孟维维

（1.首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院，北京 100040；2.沈阳市第七人民医院，辽宁 沈阳 110003）

乳房外Paget’s病（Extramammary Paget’s disease，EMPD）是皮肤科一种少见的表皮内腺癌，临床上多发生于皮肤原位，我院收治了1例阴茎阴囊Paget’s病患者伴有多脏器转移后，采用中西医结合方法进行尝试性治疗，为临床治疗本病提供新的思路。

1 临床资料

患者男，74岁。因右侧阴囊部起斑块、溃疡伴疼痛10年，于2020年5月21日来我院就诊。患者无慢性发热，痛苦面容，呼吸急促。双腹股沟可触及肿大的多个淋巴结肿。生命体征尚平稳。无咳嗽咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛腹泻，睡眠尚可，大小便无明显异常。皮肤科查体：右侧阴阜、阴囊及阴茎皮肤见红斑肿块，浸润明显，阴囊及阴茎皮肤可见糜烂，阴阜部见约6.5 cm×6 cm大溃疡增殖性斑块，边界清楚，高出皮肤表面，其上皮肤有脓性分泌物附着，见图1、2。阴阜两侧肿胀明显，可触及增大淋巴结。压痛阳性。全腹计算机断层扫描（CT）：肝内低密度影，前列腺钙化，双侧腹股沟淋巴结肿大淋巴结影。肺CT：肺内结节伴纵膈、气管隆突及肺门淋巴结肿大，倾向转移，左肺钙化结节，双侧胸腔积液。生化检查：总蛋白55.6 g/L，白蛋白32.7 g/L，肌酸激酶同工酶28 U/L，超敏C反应蛋白15.34 mg/L，B型钠尿肽前体506 pg/mL，肌钙蛋白T 18.18 ng/L，血沉41 mm/h；抗核抗体（+）：1∶320，胞浆颗粒型。皮肤组织病理：鳞状上皮组强，局部表皮坏死，在表皮和真皮内可见大量肿瘤细胞成团分布，细胞较大胞浆空亮，可见核分裂，见图3。病理诊断：Paget’s病伴浸润。免疫组化：C-erbB-2（1+）、CK7（+）、GCDFP-15（部分+）、CK8/18（+）、E-cadherin（+）。CK5/6（-）、ER（-）、PR（-）、HMB（-）、P40（-）GCDFP-15（部分+）、Ki67（+约 60%），见图4～6。免疫组化诊断：Paget’s病伴浸润性癌。

图1 治疗前外阴部皮损

图2 治疗后外阴部皮损

图3 皮损组织病理图

图4 CK7表皮内及浸润灶中Paget细胞阳性（+）

图5 CK8/18表皮内及浸润灶中Paget细胞阳性（+）

图6 CK5/6表皮内及浸润灶中Paget细胞阴性（-）

初步诊断：EMPD，合并肺脏、肝脏、淋巴结转移。

治疗：患者入院后经病理及免疫组化检查诊断明确。因局部皮损较重，且有多脏器转移，经与省肿瘤医院协商后，放弃了手术、放化疗及光动力疗法。局部皮损采用了中药临方调配方法，予松花粉+珍珠粉+甘草油，混合制成中药调配方剂涂于患处。此外经肿瘤基因检测，示肿瘤基因突变为BCOR基因突变丰度19.57%，BCORL1突变丰度34.29%；IRS2基因突变丰度7.69%；NTRK3基因突变11.64%。使用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）药物卡瑞利珠单抗药物治疗。治疗3个月后皮损明显好转，疼痛减轻。患者出院后4个月突然出现呼吸衰竭而死亡。

2 讨论

EMPD又称乳房外湿疹样癌，是十分罕见的恶性肿瘤，临床大样本病例十分少，多数都是个案报道[1-2]。EMPD大多数为非侵袭性，目前多认为是局限于顶泌汗腺导管开口部位的原位癌[3]。5年生存率59.38%，10年生存率29.4%[4]。病理特征表现为表皮棘层明显增厚，增生表皮内可见典型的圆形、空泡状、嗜碱Paget’s细胞，核大、淡染，常位于细胞边缘呈印戒状，核分裂象常见[5-6]。但病变一旦突破真皮，肿瘤易转移，预后差[7]。本病的预后取决于是否合并有潜在的恶性肿瘤和是否发生转移。大部分患者首先出现淋巴结转移，有文献报道最初可出现同侧或双侧淋巴结转移，继而主动脉和肺动脉受累，随着病情的发展，患者会出现骨转移甚至全身脏器的转移[8]。目前对外阴部的EMPD治疗主要为手术扩大切除[9]，但术后40%～45%病例复发（2年之内）。EMPD的非手术治疗还包括局部治疗咪喹莫特、光动力疗法、放射疗法、二氧化碳（CO2）疗法、抗雄激素治疗、靶向抗HER2的单克隆抗体治疗（曲妥珠单抗）、细胞毒性化疗等。局部治疗可使用光动力治疗（PDT）[10-11]。PDT不能完全根治EMPD，但可减轻症状。PDT治疗本病后可能出现复发，再次治疗仍可取得良好效果。PDT治疗应多在5次以上，主要适用于病灶<1cm的EMPD。目前转移性EMPD尚无被广泛接受的治疗方案报告，全身化疗方案是成功的病例十分有限。近年来随着靶向-免疫治疗在肿瘤治疗方面的深入开展，这种方法也逐渐应用于转移性EMPD的治疗中[12-13]。研究表明共刺激分子B7家族B7-H3、B7-H4、PD-L1、PD-L2 配体、MAGE-A 和NY-ESO-1蛋白均在EMPD肿瘤细胞上有表达[13-14]。此外Paget细胞涉及增殖和生存的分子的蛋白表达，包括HER2和mTOR，与侵袭性、转移和总生存期相关[15]。EMPD中的细胞因子、趋化因子和免疫细胞为Paget细胞侵袭、迁移和增殖提供了有利的微环境，从而促进转移。与基因配型相符合时，采用相应的靶向-免疫治疗。

中药外治主要是利用药物透过皮肤、黏膜等部位，使其直接吸收，发挥整体和局部的调节作用，有疗效确切、操作简单、经济实惠等优势[16]。针对本患者的病情，中药外治的重点放在缓解患者局部疼痛，改善症状方面。所使用的中药是外用松花粉和珍珠粉混合，应用甘草油进行调配，松花粉外用可收敛止血、燥湿敛疮，珍珠粉外用可解毒生肌生痛。局部应用中药治疗起到以抗炎止痛、促进伤口愈合的作用。

患者肿瘤损害已经突破基底层，形成浸润性癌，并且出现了肺脏、肝脏、淋巴结等多脏器的转移。综合患者的病情给予免疫治疗，患者基因配型检测后肿瘤突变负荷（TMB）值为1.8 mutations/Mb，抗PD-L1表达阳性，筛查出有拮抗作用的药物约10种，其于中卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）为临床常用药物而使用[17]。卡瑞利珠单抗属抗程序性死亡蛋白1（PD-1）单克隆抗体，可与人PD-1受体结合，阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞活性发挥抗肿瘤作用[18]。

转移性EMPD是一种侵袭性皮肤腺癌，预后不良。常规放化疗方案、手术方案疗效欠佳。采用中西医结合方法治疗皮肤肿瘤，除了抑制肿瘤细胞，还可缓解疼痛等不适症状，对改善生活质量起到了一定的作用。