子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 的表达及其与胎儿宫内窘迫发生的关系

钟金平，王娟

（唐河县公费医疗医院1.妇产科；2.检验科，河南 唐河 473400）

子痫前期是妊娠期女性常见的一类以血压及蛋白尿升高为主要症状的多系统功能障碍性疾病，常会引起患者机体凝血功能障碍的改变，导致孕妇不良妊娠结局的发生， 而胎儿宫内窘迫是其中常见的一种， 也是导致围产儿病死的主要原因之一[1-2]。 因此临床早期客观评估子痫前期患者胎儿宫内窘迫，以及时实施针对性防治，改善妊娠结局尤为重要。 子痫前期发病机制尚未完全阐明，但临床认为与过度炎症反应、 血管因子生成失衡及氧化应激导致的患者凝血功能障碍密切相关[3]。 内皮细胞特异分子 （Endothelial cell -specific molecule-1，ESM-1） 是内皮细胞功能障碍及炎症反应的重要标志物，其表达可反映血管内皮功能障碍、机体缺氧及炎症反应情况[4]。 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种促血管生成因子，参与组织内皮细胞黏附及迁移，不仅能够维持内皮细胞活性，还可增加血管通透性，利于增加胎盘血流量[5]。 由此推测，子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 可能参与胎儿宫内窘迫的发生。 鉴于此，本研究就子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生的关系作以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究方案获得医院医学伦理委员会审核批准。 选择2019年8月至2021年8月期间于医院定期产检及分娩的子痫前期患者70例为研究对象。患者及家属均签署知情同意书。纳入标准：（1）子痫符合《妇产科学》[6]中相关诊断标准；（2）均为单胎妊娠，胎儿头位正；（3）孕周≥34周；（4）既往孕检资料完整。 排除标准：（1）既往有高血压、心脏疾病、糖尿病、甲状腺功能亢进等内科疾病史者；（2）合并急慢性感染者；（3）合并恶性肿瘤、免疫系统及血液系统疾病；（4）合并前置胎盘、 妊娠期肝内胆汁淤积症及胎膜早破等妊娠合并症者；（5）既往有反复流产史、胎死宫内史、早产使及胎盘早剥史者。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 采用医院自制患者基线资料调查表，记录患者年龄、孕周、孕次、身体质量指数[Body mass index，BMI，BMI=体重÷身高的平方（kg/m2）]、 流产史（妊娠28 周以内或胎儿体重＜1.0 kg时终止妊娠）、血压（采用血压测量仪测量孕妇舒张压及收缩压）。

1.2.2 实验室检测 （1）血常规检查：抽取患者手指末梢血30 μL，抗凝处理，充分混匀。 采用西门子2120i 全自动血细胞分析仪及配套试剂盒检测血红蛋白 （HB）、 红细胞计数 （RBC）、 白细胞计数（WBC）、血细胞比容（HCT）及血小板计数（PLT）。（2） 血清ESM-1、VEGF 检测： 抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心（3000 r/min，离心10 min，离心半径15 cm）取血清，置于-70℃低温冰箱中保存待检测，取待检血清，采用酶联免疫吸附法检测血清ESM-1 及VEGF 水平 （检测试剂盒由上海酶联生物有限公司提供）。

1.2.3 胎儿宫内窘迫发生情况及分组 纳入70 例孕妇均随访至分娩， 统计分娩期间宫内窘迫发生情况，参照《妇产科学》[6]中宫内窘迫相关诊断标准判定。 将发生宫内窘迫的孕妇纳入发生组，将未发生宫内窘迫的孕妇纳入未发生组。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计学软件处理数据， 采用Shapiro-Wilk 正态分布检验计量资料正态性，±s 表示符合正态分布计量资料， 组间比较，方差采用独立样本t 检验，方差不齐采用独立样本t’检验；偏态分布计量资料用[M（P25，P75）]表示，组间比较用Mann-Whitney U 检验；n（%）表示计数资料，用χ2检验；采用logistic 回归分析检验子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生的关系；绘制ROC 曲线，并计算曲线下面积（AUC），分析子痫前期患者血清ESM-1、VEGF表达对胎儿宫内窘迫发生的预测价值，AUC＜0.5无价值，0.5≤AUC＜0.7 价值较低，0.7＜AUC≤0.9价值中等，AUC＞0.9 价值高；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胎儿宫内窘迫发生情况 70 例子痫前期患者中，10 例发生胎儿宫内窘迫，发生率为14.29%。

2.2 基线资料 两组间年龄、分娩孕周、孕次、流产史、血压及HB、RBC、WBC、HCT、PLT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 两组基线资料比较

2.3 血清ESM-1、VEGF 水平比较 发生组血清ESM-1 水平高于未发生组，VEGF 水平低于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组血清ESM-1、VEGF 水平比较(±s)

表2 两组血清ESM-1、VEGF 水平比较(±s)

注：ESM-1 为内皮细胞特异分子ESM-1；VEGF 为血管内皮生长因子。

组别 ESM-1（pg/mL）发生组（n=10）未发生组（n=60）t/t’值P 值29.64±6.58 24.64±4.15 2.995 0.004 VEGF（ng/L）156.25±15.43 186.38±18.14 3.635 0.003

2.4 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生的关系分析 将子痫前期患者是否发生胎儿宫内窘迫作为因变量 （1=发生，0=未发生），将血清ESM-1、VEGF 表达作为自变量（均为连续变量），经多项logistics 回归分析结果显示，子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生相关（OR＞1，P＜0.05）。 见表3。

表3 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生的关系分析

2.5 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达对胎儿宫内窘迫发生的预测价值分析 将血清ESM-1、VEGF 表达作为检验变量，将子痫前期患者是否发生胎儿宫内窘迫作为状态变量 （1=发生，0=未发生），绘制ROC 曲线，见图1。结果显示，子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达及联合预测胎儿宫内窘迫发生的AUC 均＞0.70， 具有一定的预测价值；且当各指标cut-off 值分别取27.71 pg/mL、173.96 ng/L 时，可获得最佳预测价值。 见表4。

图1 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达预测胎儿宫内窘迫发生的ROC 曲线图

表4 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达对胎儿宫内窘迫发生的预测价值分析

3 讨论

胎儿窘迫是一种子痫前期患者常见并发症，主要因长期的高血压状态使患者体内微小动脉供血不足，影响胎儿胎盘血供，造成胎儿出现缺氧情况， 影响胎儿正常生长发育， 诱发胎儿窘迫的发生，严重可导致胎儿窒息、新生儿发育不良，增加围产儿病死风险[7]。 本研究结果显示，70 例子痫前期患者中，10 例发生胎儿宫内窘迫， 发生率为14.29%， 提示子痫前期患者发生胎儿宫内窘迫风险较高。 因此进一步分析影响子痫前期患者胎儿窘迫发生的机制， 以为早期客观辅助评估患者宫内窘迫发生风险有重要意义。

ESM-1 是一种特异性可溶性硫酸皮肤素糖蛋白多糖物质，主要由血管内皮细胞合成，具有广泛的生物学特性，参与血管炎症反应及血管生成，在维持内皮细胞功能稳定中发挥重要作用[8-9]。 VEGF是促进血管生成及调控胎盘血管生成的重要细胞因子，主要由血管内皮细胞分泌，可刺激血管内皮细胞进行有丝分裂，提高血管通透性，促进新生血管形成，以此维持胎盘血流量，供胎儿正常发育[10-11]。 结合上述血清ESM-1、VEGF 作用机制，推测二者表达异常与子痫前期患者胎儿宫内窘迫发生有关。本研究结果显示，发生组血清ESM-1 水平高于未发生组，VEGF 水平低于未发生组， 提示发生胎儿宫内窘迫的子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 异常表达，提示血管内皮功能障碍严重。 进一步经多项logistics 回归分析结果显示，子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达与胎儿宫内窘迫发生相关， 证实子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 异常表达是胎儿窘迫发生的影响因素。 分析其原因为血清ESM-1 水平升高提示子痫前期患者血管内皮细胞损伤严重， 而血管内皮细胞普遍黏附着激活的炎性细胞，而当血管内皮细胞损伤后，激活的炎性细胞释放，继而促进大量炎性细胞因子释放，进一步加重血管内皮细胞的浸润损伤， 促使炎性细胞聚集于内皮下发生炎症过度反应， 导致内皮细胞凋亡脱落或阻塞，影响胎盘血供，导致胎儿出现宫内缺氧，诱发宫内窘迫的发生[12-13]。VEGF 水平升高可刺激血管内皮细胞增殖分化， 促进血管内皮细胞新生， 增加胎盘血供， 维持胎儿正常生长发育，降低胎儿宫内窘迫[14-15]。 而子痫前期患者血清VEGF 水平降低，则机体正常血管内皮功能稳态被打破，继而抑制血管内皮新生，降低胎盘血流量，导致胎盘出现宫内缺氧及发育异常， 增加胎儿宫内窘迫发生风险[16]。此外VEGF 可促进胎盘滋养层细胞浸润、增生及分化，而当血清VEGF 降低时，胎盘滋养层细胞新生受限， 影响胎盘血供及营养物质供给，导致胎儿因宫内缺氧缺乏营养物质，发生生长发育异常，最终诱发胎儿宫内窘迫[17-18]。

最后绘制ROC 曲线结果显示， 子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达及联合预测胎儿宫内窘迫发生的AUC 均＞0.7，具有一定的预测价值，进一步证实子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 异常表达与胎儿宫内窘迫发生相关， 且在早期预测中具有一定价值。 在未来临床可通过早期检测子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 表达情况， 评估患者病情及预测围产儿结局，以指导早期治疗方案的制定，以及时控制子痫前期患者病情进展， 降低胎儿宫内窘迫发生率。

综上所述， 血清ESM-1、VEGF 异常表达与胎儿宫内窘迫的发生存在一定关系， 可能参与子痫前期患者胎儿宫内窘迫的发生， 且在子痫前期患者宫内窘迫发生预测中具有一定价值， 在未来临床可通过早期检测子痫前期患者血清ESM-1、VEGF 水平，进行针对性干预，以降低胎儿窘迫发生风险，改善妊娠结局。