血清CTGF、IL-19 水平与增生型糖尿病视网膜病变的相关性

张冬梅

（沈丘县人民医院内分泌科，河南 周口 466300）

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常见的并发症， 可造成患者视物模糊、视力下降，且随着病程延长会进展为增生型糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）， 导致患者视力严重下降甚至有致盲风险[1]。因此，寻求可早期评估PDR 的指标至关重要。血清结缔组织生长因子 （Connective tissue growth factor，CTGF）为分泌性生长因子，可以促进成纤维细胞的增殖、迁移、分化，与组织纤维环密切相关，与肺部、肝脏、心脏等多种组织器官纤维化的发生、发展密切相关[2]。 白细胞介素-19（Interleukin-19，IL-19）可以介导免疫及炎症反应，促进血管内皮细胞有丝分裂，诱导新生血管的生成[3]。 推测血清CTGF、IL-19 与PDR 的发生可能有一定关系。基于此， 本研究主要探究血清CTGF、IL-19 与PDR 的相关性。 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析， 收集2019年8月至2021年8月就诊于河南沈丘县人民医院的80 例PDR 患者的临床资料，纳入PDR 组；另收集同期就诊于河南沈丘县人民医院的80 例非增生型糖尿病视网膜病变 （Non -proliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者临床资料，纳入NPDR 组。纳入标准：（1）DR 诊断符合《糖尿病视网膜病变防治专家共识》[4]相关诊断标准，均经视力检查、眼底检查及眼部超声等确诊；（2）均为2 型糖尿病患者，符合《中国2 型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]诊断标准；（3）入院前1 个月内未接受眼部相关治疗；（4）患者均为单眼病变；（5）病历资料完整。 排除标准：（1）合并眼部外伤的患者；（2）既往有眼内注药史或眼部手术治疗史的患者；（3）既往存在角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎史的患者；（4）近期有酮症酸中毒、高渗性昏迷等糖尿病急性并发症的患者；（5）合并恶性肿瘤的患者；（6）合并肝肾功能不全的患者。 两组患者一般资料比较（P＞0.05），有可比性。 见表1。

1.2 方法

1.2.1 PDR 诊断方法 参考《糖尿病视网膜病变防治专家共识》判断PDR：DR 患者出现玻璃体积血、新生血管形成、 视网膜前出血中一项或多项体征即为PDR， 可将符合此条件的患者资料纳入PDR组。 反之即为NPDR，可纳入NPDR 组。

1.2.2 基线资料收集方法及内容 查阅患者病历资料，记录相关资料如下：（1）基线资料：性别（男、女）、年龄、DR 病程、糖尿病病程、合并高血压（高血压[6]诊断标准为血压＞140/90 mmHg）。（2）实验室指标：①空腹血糖：采集患者晨起空腹指尖血，用鱼跃血糖仪710 （江苏鱼跃医疗设备股份有限公司）检测患者的空腹血糖。 ②糖化血红蛋白及总胆固醇、血清CTGF、血清IL-19，抽取患者空腹静脉血10 mL， 以离心机 （贝克曼库尔特商贸，Avanti JXN-30/26 型）3000 r/min 离心10 min， 离心半径10 cm，取血清，分2 份，一份用生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，BS-280）检测患者的糖化血红蛋白及总胆固醇； 一份用上海酶联生物科技有限公司生产的试剂盒以酶联免疫吸附法检测血清CTGF、IL-19。 ③纤维蛋白原，抽取患者晨起空腹静脉血3 mL， 以3000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，取血浆，采用免疫比浊法检测（浙江蓝森生物科技有限公司）。 ④入院时视力，采用视力检查仪（上海寰熙医疗器械有限公司，型号：C901） 检查患者入院时的视力。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件处理， 计数资料以%和n 表示，组间比较采用χ2检验；计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验， 符合正态分布的采用“±s”表示，组间比较用t 检验；偏态分布资料用中位数（四分位数）[M （P25，P75）] 表示， 采用Mann-Whitney U 检验；经Logistic 回归分析检验入院时视力、血清CTGF、IL-19 水平与PDR 的关系；绘制ROC 曲线， 并计算曲线下面积 （Area Under Curve，AUC）值，检验入院时血清CTGF、IL-19 水平及联合检测评估PDR 的效能，AUC 值＞0.9 表示评估性能较高，0.71～0.90 表示有一定评估性能，0.5～0.7 表示评估性能较差；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组基线资料、实验室指标比较 PDR 组入院时视力低于NPDR 组，血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间其他资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 两组基线资料、实验室指标比较

2.2 入院时视力、 血清CTGF、IL-19 水平与PDR的Logistic 回归分析结果 将2.1 中比较有差异的连续变量，即入院时视力、血清CTGF、IL-19 水平作为自变量， 将DR 病情作为因变量（1=PDR，0=NPDR），经Logistic 回归分析结果显示，入院时视力过低、 血清CTGF、IL-19 水平过高与PDR 的发生有关（P＜0.05）。 见表2。

表2 入院时视力、血清CTGF、IL-19 水平与PDR 的Logistic 回归分析结果

2.3 入院时血清CTGF、IL-19 水平及二者联合检测评估PDR 的效能分析 将DR 病情程度作为状态变量（1=PDR，0=NPDR），将入院时血清CTGF、IL-19 水平及联合检测水平作为检验变量， 绘制ROC 曲线图，见图1。结果显示，入院时血清CTGF、IL-19 水平及二者联合检测评估PDR 的AUC分别为0.719、0.721、0.810，均有一定评估价值，且当血清CTGF、IL-19 的cut-off 值取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 时，可获得最佳评估价值。 见表3。

图1 入院时血清CTGF、IL-19 水平及二者联合检测评估PDR 的效能分析

表3 入院时血清CTGF、IL-19 水平及二者联合检测评估PDR 的效能分析

3 讨论

作为特异性改变的眼底病变，DR 是糖尿病微血管病变的主要表现之一。 随着视网膜新生血管的生成，DR 患者会由NPDR 发展为PDR， 进一步损伤患者的视力，危害患者的健康[7]。 因此，积极寻求可以评估NPDR 发展为PDR 的相关指标具有重要意义。

既往临床多通过检查患者入院时的视力水平来判断DR 的病情严重程度。 与NPDR 相比，PDR患者的视网膜生成新生血管会引发纤维增殖，且新生血管可能会引发玻璃体出血或视网膜脱离，对患者的视力损伤更严重， 甚至会导致患者完全失明[8]。因此，视力是评估PDR 的重要指标。本研究结果显示，PDR 组患者入院时视力低于NPDR 组，且入院时视力过低与PDR 的发生有关， 说明相较NPDR 患者，PDR 患者的视力更低， 提示视力下降与PDR 的发生密切相关。 但受患者自身视力差异的影响，单一检查患者的视力无法准确判断DR 是否进展为PDR[9]。 因此，仍需寻求其他血清指标以便更准确地评估PDR。

CTGF 是一种多功能的分泌性多肽，具有多种生物学功能，可以刺激细胞增殖、分化，诱导血管生成，广泛参与纤维化性疾病、动脉粥样硬化、肿瘤等多种病变过程[10]。 CTGF 也是维持人体眼部组织代谢及正常生理功能的基本因素，在血液、房水中均有存在[11]。 血清IL-19 是一种促炎因子，可通过与高亲和力受体结合促进肿瘤坏死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）与白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）生成，诱导单核细胞发生凋亡。本研究初步对比PDR 与NPDR 患者入院时的血清CTGF、IL-19 水平， 结果显示，PDR 组患者入院时的血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 组， 且经Logistic 回归分析结果显示，入院时血清CTGF、IL-19水平过高会导致PDR 的发生。分析原因在于，PDR是一种细胞介导的增生型疾病，该疾病的发生、发展与细胞增殖、调控异常有关。 而CTGF 的生物学效应主要表现为促进细胞有丝分裂， 诱导细胞黏附及增生[12]。 CTGF 水平过高会增加Ⅰ型胶原蛋白的合成，使细胞外基质合成增加，增加视网膜毛细血管基底层膜的厚度， 进而促进视网膜新生血管生成，导致PDR 的发生[13]。PDR 的发生还与机体的炎症反应有关，DR 患者在长期高血糖、 高血压或高血脂等因素的刺激下会产生免疫炎症反应，导致患者的视网膜结构及功能受损， 且随着有促生长作用的炎症介质表达的增加， 视网膜会形成新生血管，加重视网膜损伤，诱发PDR[14]。而促炎因子IL-19 可以上调巨噬细胞趋化蛋白-1（Macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β)等炎症因子的产生， 进而介导组织损伤， 还可以通过增加TNF-ɑ、IL-6 生成来诱导细胞凋亡，加重视网膜组织损伤[15]。IL-19 除具有促炎作用外，还具有抗炎作用， 可以在机体不同病变的情况下发挥不同的免疫调节作用， 可通过直接或间接的免疫机制促进新生血管的生成[16]。 因此，IL-19 水平过高会促使DR 进展为PDR， 且DR 作为一种慢性炎症性疾病， 视网膜血管长期处于炎症状态也会促使PDR的发生。

本研究进一步绘制ROC 曲线图，结果显示，入院时血清CTGF、IL-19 水平及二者联合检测评估PDR 的AUC 均＞0.7，均有一定评估价值，且当血清CTGF、IL-19 的cut-off 值 取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 时，可获得最佳评估价值。 这说明入院时血清CTGF、IL-19 水平对评估PDR 的发生具有一定价值，临床若检出NPDR 患者的血清CTGF、IL-19水平过高， 可提前采取干预措施以便减轻患者的视力损伤，积极预防PDR。

综上所述，PDR 的发生与入院时血清CTGF、IL-19 水平过高有关，临床可通过早期检测患者的血清CTGF、IL-19 水平来积极预防PDR。