CA19-9联合血常规及肝功能指标对胰腺癌的诊断价值评估*

罗熙子，杨 翔，府伟灵

陆军军医大学第一附属医院检验科，重庆 400038

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，起病隐匿且早期缺乏典型症状，早期诊断困难，80%的患者被诊断时已为晚期[1]。因此，寻找新的胰腺癌早期诊断标志物和筛查方法已成为目前的研究热点。目前研究认为，糖类抗原19-9(CA19-9)是诊断胰腺癌最有价值的肿瘤标志物之一，尽管如此，其灵敏度和特异性不足限制了其在临床的运用[2]。因此，将CA19-9与其他的检验指标联合，有望提高胰腺癌的实验室诊断效能。

肿瘤与炎症的关系密不可分，炎症因子在肿瘤微环境中发挥着促进肿瘤发展和转移的重要作用。血常规是最常用于反映机体炎症状况的检查项目之一，其中血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)已被广泛研究用于肿瘤的预后监测[3-5]。胰腺癌常因浸润、占位引起胆道梗阻，可伴碱性磷酸酶(ALP)、转氨酶、胆红素的升高，虽然缺乏特异性，却仍能够在胰腺癌的诊断中提供一定的帮助。这些指标与胰腺癌病理分期及临床分期间的关系还有待阐明，其对胰腺癌的诊断效能也缺乏系统的研究。因此，本研究拟对CA19-9、血常规指标及肝功能指标与胰腺癌病理分期和临床分期进行研究，并筛选最合适的检测指标组合，以提高胰腺癌的诊断效能。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年12月在本院就诊并经病理学诊断确定的胰腺癌患者185例作为胰腺癌组，其中男115例、女70例，平均年龄(61.75±10.57)岁。选取同期入院并经影像学或病理学检查确诊的胰腺假性囊肿或胰腺浆液性囊腺瘤共91例作为胰腺良性占位病变组，其中男48例、女43例，平均年龄(59.56±12.66)岁。同时选取90例健康体检者作为健康组，其中男45例、女45例，平均年龄(59.68±12.81)岁。3组研究对象间的性别构成和年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)患者入院时健康体检者体检时进行了血常规检测、肝功能检测和CA19-9检测；(2)胰腺癌患者均经病理学确诊，胰腺良性占位病变均经影像学或病理学确诊；(3)所有受试者基本资料(包括性别、年龄)须完整，胰腺癌患者临床资料完整(完整的病历、TNM分期、临床分期等)。排除标准：(1)接受过任何形式治疗的胰腺癌患者；(2)有严重的心、肝、肺、肾等重要脏器原发病；(3)近期有严重感染、外伤或手术史；(4)近期使用过免疫抑制药物或糖皮质激素等。本研究经陆军军医大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2仪器与试剂 血常规检测使用五分类血球计数仪及其配套试剂(日本Sysmex XN-9000)，肝功能检测使用生化分析仪及其配套试剂(美国Beckman Coulter AU5800)，CA19-9检测使用全自动高通量免疫检测系统及其配套试剂(中国TESMI F3999，美国Luminex 200)。

1.3方法 抽取所有受试者清晨空腹状态下的静脉血，全血标本用于检测血小板、中性粒细胞和淋巴细胞的绝对值，血清标本用于检测ALP、直接胆红素(DBIL)、CA19-9，并根据检测结果计算各组受试者的PLR、NLR。相关指标的参考范围：血小板，(125～350)×109/L；中性粒细胞，(1.8～6.3)×109/L；淋巴细胞，(1.1～3.2)×109/L；CA19-9，0～37 U/mL；ALP，45～125 IU/L；DBIL，0～6 μmol/L。同时，结合患者的手术病理资料，对纳入研究的185例胰腺癌患者进行TNM分期和临床分期。

2 结 果

2.1胰腺癌组、胰腺良性占位病变组和健康组的CA19-9、血常规、肝功能指标的比较 3组间PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两两比较发现，胰腺癌组的PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL水平均高于健康组和胰腺良性占位病变组，差异均有统计学意义(P<0.05)；胰腺良性占位病变组PLR和ALP高于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组CA19-9、血常规及肝功能指标比较[M(P25,P75)]

2.2胰腺癌患者血清CA19-9、血常规和肝功能指标的相关性分析 结果显示，PLR、NLR、ALP、DBIL间两两呈正相关(P<0.01)，而CA19-9与NLR呈正相关(r=0.18，P<0.05)，CA19-9与其余指标无相关性(P>0.05)。见图1。

图1 胰腺癌患者PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL的相关性分析散点图

2.3胰腺癌患者TNM分期与CA19-9、血常规及肝功能指标的关系 对胰腺癌患者的原发肿瘤浸润程度(T)与血清CA19-9、血常规及肝功能指标的关系进行分析，T1～T4期胰腺癌患者PLR、NLR、ALP、DBIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1～T4期胰腺癌患者CA19-9水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两两比较发现，T4期患者CA19-9较T1期及T2期患者CA19-9水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同T分期的胰腺癌患者CA19-9、血常规及肝功能指标的比较[M(P25,P75)]

对胰腺癌患者区域淋巴结转移(N)与血清CA19-9、血常规及肝功能指标的关系进行分析，N0～N2期胰腺癌患者PLR、ALP、DBIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；N0～N2期胰腺癌患者NLR和CA19-9水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较发现，N2期患者的NLR较N0期患者显著升高，N2期患者较N0及N1期患者CA19-9水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同N分期胰腺癌患者CA19-9、血常规及肝功能指标的比较[M(P25,P75)]

对胰腺癌患者的远处转移(M)与血清CA19-9、血常规及肝功能指标进行分析，M0和M1期胰腺癌患者间的PLR和ALP差异无统计学意义(P>0.05)，而NLR、CA19-9和DBIL水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同M分期胰腺癌患者CA19-9、血常规及肝功能指标的比较[M(P25,P75)]

2.4胰腺癌临床分期与CA19-9、血常规及肝功能指标的关系 对胰腺癌患者的临床分期与各检验指标间关系进行分析，发现Ⅰ～Ⅳ期胰腺癌患者间的PLR、NLR、ALP差异无统计学意义(P>0.05)，而CA19-9和DBIL水平差异有统计学意义(P<0.05)；两两比较发现，Ⅳ期患者的血清CA19-9水平较Ⅰ期和Ⅱ期患者升高，Ⅲ期患者的血清CA19-9水平较Ⅱ期患者升高，Ⅳ期患者的DBIL水平较Ⅰ期患者降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。胰腺癌Ⅰ～Ⅳ期患者所有指标均高于健康组，其中胰腺癌Ⅰ～Ⅳ期患者的CA19-9、ALP、DBIL水平均高于胰腺良性占位病变组(P<0.05)，胰腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者与胰腺良性占位病变组的PLR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而胰腺癌Ⅳ期患者的PLR显著高于胰腺良性占位病变组(P<0.05)。胰腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者与胰腺良性占位病变组的NLR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而胰腺癌Ⅲ～Ⅳ期患者NLR显著高于胰腺良性占位病变组，且胰腺癌Ⅳ期患者NLR显著高于Ⅰ期患者(P<0.05)。见图2。

表5 胰腺癌的临床分期与CA19-9、血常规及肝功能指标的关系[M(P25,P75)]

图2 健康组、胰腺良性占位病变组及胰腺癌不同临床分期患者的各指标比较

2.5CA19-9、血常规及肝功能指标对胰腺癌的诊断价值 各指标单独或联合预测胰腺癌的曲线下面积(AUC)、最佳截断值、灵敏度、特异度见表6。各指标单独检测胰腺癌时，CA19-9 的AUC最大，为0.961；CA19-9+PLR+ALP+DBIL联合检测时，AUC最大(0.974)，且灵敏度最高(86.49%)。

表6 各指标单独及联合检测对胰腺癌的诊断价值分析

3 讨 论

胰腺癌起病隐匿，恶性程度高，如何提高早期诊断效率一直备受关注。CA19-9作为临床一线广泛使用的胰腺癌肿瘤标志物，灵敏度约80%[6]，实际应用时可能受感染、高胆红素血症以及非胰腺癌等疾病的假阳性干扰[2,7]，此外，Lewis血型阴性的胰腺癌患者由于不表达CA19-9而可能出现假阴性[8]。因此，部分研究将CA19-9与其他检验指标结合以提高筛查能力。例如，联合检测CA19-9、白细胞介素-10(IL-10)和壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)，可以提高胰腺癌的诊断效能[9]；CA19-9与黏糖蛋白5AC(MUC5AC)联合检测可以提高CA19-9鉴别胰腺癌与胰腺假性囊肿和胰腺浆液性囊腺瘤方面的诊断价值[10]；CA19-9与癌胚抗原相关细胞附着分子1(CEACAM-1)、巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)联合检测比单独检测CA19-9可以更有效地鉴别胰腺癌样本与急性胰腺炎和健康对照样本[11]。

研究表明，癌症进展、周围组织的持续炎症和细胞外基质重塑是3个高度相互关联的过程[12]，大多数肿瘤可被炎症环境中富含免疫浸润性细胞产生的各种因子识别，诱导宿主细胞分化并产生更有利于肿瘤细胞存活和转移的基质，提示炎症状态是肿瘤进展的重要环节。目前，一些炎症标志物如NLR、PLR被广泛报道为各种恶性肿瘤患者预后的重要预测因子[13-16]。ALP是一种表达于几乎所有组织和器官的同二聚体酶，以肝脏、胆管、肾脏和骨骼等最为丰富，有研究表明，血清ALP水平与胰腺癌不良预后相关[17]。血清胆红素水平则与胰腺癌肿瘤位置密切相关，大部分胰腺癌癌肿位于胰头，易合并胆道梗阻，常以无痛性进行性黄疸为首发症状就诊，血清DBIL水平筛查有助于发现早期胆总管阻塞，从而提前介入其他的检查检验方法以发现潜在的胰腺癌。本研究对NLR、PLR、CA19-9、ALP、DBIL和胰腺癌的关系进行了研究。

本研究通过对3组研究对象的血常规、肝功能和CA19-9检测结果进行统计分析，发现胰腺癌组NLR、PLR、CA19-9、ALP和DBIL水平较胰腺良性占位病变组和健康组均显著升高(P<0.05)。研究表明，炎症在肿瘤的侵袭和转移中起着关键作用，肿瘤细胞分泌髓系生长因子和促血小板生成因子，促进中性粒细胞和血小板的产生[18-19]，另一方面，通过分泌免疫细胞因子如IL-10和转化生长因子-β而降低淋巴细胞功能[20]，从而导致肿瘤患者的PLR和NLR显著升高。这些可能解释了随着区域淋巴结转移、远处转移以及临床分期增大时，胰腺癌患者的PLR和NLR也随之增大，提示PLR或NLR可能与胰腺癌的临床进展密切相关。胰腺癌组患者的肝功能相关指标ALP和DBIL水平较胰腺良性占位病变组和健康组均显著升高(P<0.05)，提示胰腺癌患者的肝功能出现异常，而各临床分期患者的ALP水平差异无统计学意义(P>0.05)。同时本研究显示，M1期患者DBIL水平显著低于M0期(P<0.05)，T分期、N分期及临床分期各组DBIL水平差异无统计学意义(P>0.05)，可能原因为DBIL水平与疾病的进展无关，而与患者确诊的时机有关。胰腺癌起病隐匿，大部分患者发现时已处于中晚期，部分患者的首发症状仅为无痛性进行性黄疸，而黄疸的程度与肿瘤的位置密切相关，当肿瘤侵犯胆道系统时会出现胆红素水平异常，因此，对于原发肿瘤初始侵犯胆总管的患者，更容易因黄疸在早期就诊而被诊断，而多数胰腺癌患者多因无特异性不适症状而延误就诊，因此表现为Ⅰ期的患者DBIL水平更高。本研究结果显示，CA19-9作为经典的胰腺癌肿瘤标志物，其血清水平与胰腺癌的临床进展密切相关，随着TNM分期及临床分期的增加，其水平显著升高(P<0.05)。

相关性分析表明，NLR、PLR、ALP、DBIL水平两两之间均呈正相关(P<0.05)，NLR与CA19-9也呈正相关(P<0.05)，这提示可以将这些指标联合运用以提高胰腺癌的检测效能。ROC曲线分析结果显示，单独检测CA19-9有较好的诊断价值(AUC=0.961)，而多指标联合检测时，CA19-9+PLR+ALP+DBIL联合检测的AUC最大，且灵敏度最高。

综上所述，胰腺癌患者血常规、肝功能指标及CA19-9水平与TNM分期及临床分期密切相关，为胰腺癌的诊断、治疗效果评价及预后评估提供了参考。联合检测CA19-9、血常规及肝功能指标可以显著提高胰腺癌的诊断效能。本研究存在以下不足：所用的全自动高通量免疫检测系统检测CA19-9的上限为800 U/mL，对于超过检测上限的患者样本，在本研究中均记为800 U/mL，因此不能精准地反映出部分患者CA19-9的真实水平；其次，本研究为单中心回顾性研究，纳入病例数有限，在结果解释上具有一定的局限性，还需要进行多中心、大样本的临床研究。