早期乳腺癌非前哨淋巴结转移状态预测模型的研究＊

徐国栋 李冰 方泽伟 谢向丽 黄绮国

乳腺癌是起源于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，好发于中年女性[1]。流行病学研究发现，我国乳腺癌年新发病例超过30万[2]。乳腺癌的侵袭转移是影响患者预后生存期的关键因素，而腋窝淋巴结转移是乳腺癌的重要转移特征[3]。腋窝淋巴结清扫（ALND）是诊断腋窝淋巴结分期的重要方案，但可继发导致患者出现淋巴水肿、疼痛和肩部运动功能受限等并发症，且新近研究证实，腋窝淋巴结阴性患者行ALND治疗效果并不明显[4]。前哨淋巴结活检（SLNB）是替代ALND的标准方案，可在判断前哨淋巴结（SLN）阳性后行ALND治疗，有效降低了不必要的ALND开展。然而，近来数据显示，SLN阳性患者中超过50%患者非前哨淋巴结（NSLN）表现为阴性，且低度危险乳腺癌患者仅采用SLNB和进一步行ALND治疗后局部复发率并无显著提升[5]。故探寻早期乳腺癌患者NSLN转移状态的预测模型，以准确评估患者病情并给予临床治疗方案，制定提供更多参考是近年来研究的重难点课题。基于此背景，本研究拟通过回顾性分析揭阳市人民医院收治的早期乳腺癌患者临床病理资料并结合Logistic回归模型，以期构建早期乳腺癌NSLN转移状态评估的预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年6月-2021年7月本院收治的早期乳腺癌患者120例，由纳排标准筛选后最终纳入104例患者。（1）纳入标准：①术后常规病理确诊为乳腺癌；②病理分期均为T1或T2期；③行SLNB确诊SLN阳性；④术前未行新辅助化疗，且临床病理资料完整。（2）排除标准：①有腋窝放疗史、腋窝手术史；②合并其他恶性肿瘤史；③孕期及哺乳期女性；④晚期乳腺癌。依据NSLN是否发生转移将患者分为未转移组（67例）和转移组（37例）。患者年龄35～70岁，平均（50.91±9.97）岁；病灶位于左侧乳腺50例，右侧乳腺54例；未绝经48例，已绝经56例；肿瘤直径≤2 cm 59例，>2 cm 45例；人表皮生长因子受体2（HER2）阴性56例、阳性48例。本次研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 SLNB 术前对SLN位置进行定位，采用九分法进行。术前依据胸大肌外侧缘（A）、乳腺外侧缘（B）、腋顶线（C）和腋中线（D）确定一个四方形，并将四方形平均分为9份。切口设计在上述定位完成之后，取该四方形区域平行于腋顶线的切口，长度自胸大肌外侧缘至腋中线4～5 cm。消毒铺巾后于乳晕区皮下注射美蓝2 ml，并计时。计时同时对注射局部进行按摩以促进淋巴系统对美蓝的吸收。5 min后以预期设计切口进行SLNB。寻找蓝染淋巴管并沿其寻找染色淋巴结，期间观察局部有无肿大淋巴结，并在明确后将肿大淋巴结和蓝染淋巴结进行切除。若术中判断患者为SLN阳性，则同期行ALND治疗。

1.2.2 SLN病理诊断 术中切除SLN后快速冷冻，并固定于10%甲醛溶液中，常规封蜡，切片和HE染色。若复检石蜡切片发现SLN呈阳性，则行ALND二期治疗。并将所有ALND术中获取淋巴脂肪组织采用10%甲醛溶液固定后行病理检查。术后采用常规免疫组织化学检查细胞增殖抗原Ki-67、孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2（HER2）。

1.3 观察指标

采集并比较两组年龄、月经状态、肿瘤直径、组织分化级别、是否多灶性、是否伴脉管癌栓、病程、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN转移灶大小、SLN阳性数、SLN阳性数/活检数。

1.4 统计学处理

选择SPSS 23.0统计学软件进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；采用Logistic回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。以预测概率做受试者工作特征（ROC）曲线，并以曲线下面积（AUC）进行预测效能分析。

2 结果

2.1 两组临床病理特征比较

两组年龄、月经状态、组织分化级别、是否多灶性、是否伴脉管癌栓、病程、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN转移灶大小比较，差异无统计学意义（P>0.05）；转移组肿瘤直径>2 cm、SLN阳性数≥3枚、SLN阳性数/活检数>0.5的比例均高于未转移组（P<0.05），见表1。

表1 两组临床病理特征比较[例（%）]

表1（续）

表1（续）

表1（续）

2.2 Logistic回归分析赋值情况

将表1有统计学意义指标进行Logistic回归模型赋值。肿瘤直径：≤2 cm=1，>2 cm=2；SLN阳性数：1枚=1，2枚=2，≥3枚=3；SLN阳性数/活检数：≤0.5=1，>0.5=2。

2.3 NSLN转移风险模型建立

以患者NSLN转移情况为因变量，以肿瘤直径、SLN阳性数、SLN阳性数/活检数为自变量纳入多因素Logistic回归模型，通过构建回归方程Logit（P）=-3.021+1.426×（肿瘤直径）+0.771×（SLN阳性数）+1.345×（SLN阳性数/活检数），拟合优度检验R2=0.700。Logistic回归分析结果显示肿瘤直径>2 cm、SLN阳性数≥3枚、SLN阳性数/活检数>0.5为NSLN转移的独立危险因素（P<0.05），见表2。

表2 NSLN转移风险Logistic回归分析

2.4 以Logistic预测概率做ROC曲线

以模型预测概率做ROC曲线结果显示，Youden指数为0.467，敏感度为67.60%，特异度79.10%，AUC 值为 0.821，95%CI为（0.733，0.908），见图 1。

3 讨论

近年来，微创术式得到长足发展使乳腺癌患者形体美观和功能保留需求得到最大限度满足，亦显著增加SLNB的临床应用率[6]。循证医学证据表明，乳腺癌患者腋窝淋巴结状态采用SLNB进行评估具有准确、安全和有效等优势[7]。然而SLNB阳性患者中是否需要进一步行ALND治疗仍尚无定论。Hudis等[8]研究发现，SLNB组和ALND组5年总生存期和5年无病生存期比较并无显著差异。而有研究发现，行ALND治疗后并发症发生率显著高于仅采用SLNB组[9]。Patel等[10]认为，低风险乳腺癌患者应避免行ALND，以降低并发症发生风险，提升患者预后生活质量。然而数据显示，SLNB阳性患者中仍存在超过50%的NSLN表现为阴性[11]。故准确地评估早期乳腺癌患者NSLN转移状态，以采用最佳的治疗方案，从而最大限度改善患者预后意义重大。

本文中早期乳腺癌患者NSLN转移阳性与肿瘤直径、SLN阳性数、SLN阳性数/活检数显著相关（P<0.05），提示其可能为早期乳腺癌患者NSLN转移的危险因素，这与Ines等[12]研究结果基本一致。考虑肿瘤的侵袭能力与其大小密切相关，随着肿瘤的逐渐增大其对局部组织和淋巴结的侵犯能力亦逐渐增强，同时转移灶的形成和发展亦与肿瘤细胞恶性增殖、浸润、转移等生物学行为密切相关，故肿瘤直径及转移灶的形成表现为危险因素[13-14]。而SLN的阳性数及SLN阳性数/活检数亦是反映肿瘤原发病灶对局部组织的侵犯能力，故当原发病灶侵袭能力更强时往往表现为SLN阳性数更多。Kenzo等[15]研究发现，≥4枚腋窝淋巴结转移是NSLN转移发生的危险因素。林义蓉等[16]研究中，SLN阳性数占总SLN的比例及SLN阳性数为乳腺癌患者NSLN转移的独立危险因素，SLN阳性数的OR值高达2.161。为给予临床更佳的预测模型参考，以NSLN阳性作为因变量，将上述显著因素作为自变量纳入多因素Logistic回归模型，肿瘤直径、SLN阳性数、SLN阳性数/活检数均为独立危险因素（P<0.05），以预测概率做ROC曲线，预测敏感度为67.60%，特异性为79.10%，AUC值为0.821，证实该预测模型对早期乳腺癌患者NSLN转移具有较高预测价值。本研究以回顾性分析完成模型的构建，后续仍需要纳入大样本前瞻性队列对模型进行验证，并设置横向模型比较以明确本模型的实际临床应用价值。

综上所述，以肿瘤直径、SLN阳性数、SLN阳性数/活检数构建早期乳腺癌患者NSLN转移预测模型具有较高预测价值。