唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症对白介素-6和胰岛素样生长因子-1表达的影响

邓满香 陈鹭玲 刘婧琦

绝经后骨质疏松是由雌激素缺乏引起，以骨痛、活动能力下降、骨畸形等为主要临床表现的一种代谢性骨病，长期以往可导致骨量减少，骨密度降低，骨脆性增加，严重者可引发骨折[1]。临床常以骨化三醇进行治疗，通过对体内钙离子进行调节，增加成骨细胞活性，提高密度，促使骨细胞形成，有效缓解骨质疏松症状[2]。余筱燕等[3]在其研究中表明，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、瘦素（Leptin）等细胞因子的变化可影响机体游离性激素水平，破坏骨微结构，加重骨质疏松症状。因此，有效调节IGF-1、Leptin是改善激素水平，延缓疾病进展的关键措施，但骨化三醇对上述指标无显著影响，不能有效调节激素紊乱，骨质疏松症状控制效果不佳[4]。唑来膦酸是一种双磷酸盐类药，可对胶原酶活性进行抑制，减少激素游离，促进骨形成，将其用于该疾病可能会更有效。基于此，厦门大学附属中山医院将对唑来膦酸注射液治疗绝经后骨质疏松的效果进行探讨，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书，选取厦门大学附属中山医院2019年4月-2020年7月收治的60例绝经后骨质疏松患者，纳入标准：（1）符合文献[5]骨质疏松症的诊断标准；（2）绝经1年以上；（3）近3个月内未服用其他钙补充剂药物；（4）年龄为55岁及以上。排除标准：（1）由甲亢、痛风等导致的继发性骨质疏松；（2）对所研究药物过敏；（3）依从性差；（4）伴有多发性骨髓瘤等骨髓增生性疾病。按照随机数字表法将患者分为对照组（n=30）和观察组（n=30）。对照组年龄56～79岁，平均（67.49±7.59）岁；病程1～4年，平均（2.78±0.25）年；体重指数（BMI）18～25 kg/m2，平均（20.71±2.32）kg/m2；合并症：糖尿病14例，高血压13例，高血脂8例。观察组年龄57～78岁，平均（66.87±7.42）岁；病程1～5年，平均（2.93±0.21）年；BMI 18～25 kg/m2，平均（20.67±2.27）kg/m2；合并症：糖尿病13例，高血压11例，高血脂9例。两组上述资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

两组均予以降血糖、饮食、运动等常规干预，并予以碳酸钙D3片治疗。对照组给予骨化三醇（罗盖全，上海罗氏制药，国药准字J20150011，规格0.25 μg/粒）治疗，口服，3次/d，0.25 μg/次。

观察组给予唑来膦酸（艾瑞宁，国瑞药业，国药准字H20041955，规格4 mg/支）治疗，与100 ml 0.9%氯化钠注射液稀释后行静脉滴注，滴注时间＞15 min，每 3～4 周一次，4 mg/ 次。

两组均持续治疗12个月。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组骨密度、炎症因子水平、骨代谢指标及激素水平。（1）骨密度：治疗前后，采用双能X线骨密度仪（上海三崴医疗，国械注进20152301019，型号EXA-PRESTO）测量腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆骨密度值。（2）炎症因子水平：治疗前后，于晨起抽取患者空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清白介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（3）骨代谢指标：治疗前后，抽取患者空腹静脉血3 ml，采用全自动酶标免疫分析（无锡华卫德朗仪器，苏械注准20202220124，型号DR-200B）测定骨碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、β-胶原降解产物测定（β-CTX）。（4）激素水平：治疗前后，于晨起抽取患者空腹静脉血3 ml，采用电化学发光法测量胰岛素样生长因子-1（IGF-1）；采用全自动生化分析仪（济南来宝医疗器械，鲁械注准20192220157，型号BK-400）检测瘦素（Leptin）含量。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用字2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨密度比较

治疗前，两组腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆骨密度高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组骨密度比较[g/cm3，（±s）]

表1 两组骨密度比较[g/cm3，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 腰椎L1～4股骨颈 股骨粗隆治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 0.71±0.16 0.97±0.23* 0.67±0.13 0.83±0.17* 0.69±0.11 0.84±0.14*对照组（n=30） 0.72±0.13 0.81±0.22* 0.66±0.14 0.71±0.15* 0.68±0.12 0.72±0.16*t值 0.266 2.753 0.287 2.899 0.336 3.092 P值 0.791 0.008 0.775 0.005 0.738 0.003

2.2 两组炎症因子水平比较

治疗前，两组IL-8、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组IL-8、TNF-α、IL-6水平低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组炎症因子水平比较（±s）

表2 两组炎症因子水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IL-8（ng/L）TNF-α（pg/ml）IL-6（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 422.81±51.41 319.78±42.73* 6.93±1.21 3.21±0.79* 11.96±2.49 7.61±1.31*对照组（n=30） 419.37±52.91 354.29±41.64* 6.38±1.19 4.18±0.81* 12.12±2.58 8.56±1.85*t值 0.255 3.168 1.775 4.696 0.244 2.295 P值 0.799 0.002 0.081 ＜0.001 0.808 0.026

2.3 两组骨代谢指标比较

治疗前，两组BALP、BGP、β-CTX比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组BALP、BGP、β-CTX低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组骨代谢指标比较（±s）

表3 两组骨代谢指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 BALP（IU/L）BGP（ng/L） β-CTX（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 34.71±4.65 20.14±3.15* 15.47±3.25 8.93±2.18* 0.48±0.13 0.33±0.07*对照组（n=30） 35.14±4.76 23.08±3.21* 16.31±3.41 10.87±2.01* 0.49±0.12 0.39±0.08*t值 0.354 3.581 0.977 3.583 0.310 3.092 P值 0.725 0.001 0.333 0.001 0.758 0.003

2.4 激素水平比较

治疗前，两组Leptin、IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组IGF-1水平高于对照组，Leptin水平低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组激素水平比较（±s）

表4 两组激素水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IGF-1（ng/ml）Leptin（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 195.52±34.49 236.42±38.06* 13.91±2.25 8.23±1.41*对照组（n=30） 194.93±33.96 212.95±37.82* 14.12±2.49 9.81±1.54*t值 0.067 2.396 0.343 4.145 P值 0.947 0.020 0.733 ＜0.001

3 讨论

绝经后妇女因其骨微结构变化、骨骼脆性增加常导致骨质疏松，若不及时予以治疗可增加骨折风险，影响患者身心健康。骨化三醇是一种维生素D类似物，其内含有维生素D3的生物活性，可通过促进人体肠道对钙、磷的主动吸收，使骨质新陈代谢增加，骨密度增强，从而有效缓解骨痛、骨畸形等临床症状，调节骨矿化，促进骨形成[6]。但就目前研究来看，激素缺乏是导致绝经后骨质疏松发生的重要原因，但骨化三醇极少作用于IGF-1、Leptin等激素指标，在改善激素紊乱方面具有一定缺陷，不利于临床症状的改善[7]。唑来膦酸可通过抑制甲羟戊酸通路，加速破骨细胞凋亡，在调节骨代谢的同时可促进骨生长[8]，将其用于绝经后骨质疏松症患者可能会弥补骨化三醇的不足。

激素水平降低是导致绝经后骨质疏松症发生发展的重要机制。IGF-1、Leptin是参与激素水平调节的重要指标，其中IGF-1是一种具有与胰岛素结构类似的多肽，可在生长激素介导下与成骨细胞受体相结合参与氨基酸摄取，降低胶原酶活性，从而合成胶原，调节激素紊乱[9]。Leptin作为多肽类激素，可在下丘脑与受体结合，其水平升高可对骨形成进行抑制。本研究中观察组腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆骨密度高于对照组，观察组IGF-1水平高于对照组，Leptin低于对照组（P＜0.05），说明唑来膦酸能够调节激素水平，提高骨密度。可能的原因是首先苟静等[10]将唑来膦酸应用于绝经后骨质疏松发现，其药理学活性较强，可使骨生成的生理过程加快，抑制其体内破骨细胞活性，诱发破骨细胞凋亡，促进骨骼形成。本研究沿用其唑来膦酸发现，该药物注射后可快速分布至全身骨骼，抑制甲羟戊酸通路，破坏破骨细胞，从而提高骨密度及骨质量，改善骨质疏松异常症状，与其研究结果相符。其次唑来膦酸是一种双膦酸盐制剂，其特有的R2侧链基团咪唑杂环结构，可与表面羟磷灰石相结合，使其晶体有效聚集于类骨质，减少破骨细胞内微小结构蛋白合成，促进正常骨质形成[11]。同时唑来膦酸可降低游离雌激素生物学活性，阻止钙离子向血管平滑肌渗透转移，增强骨组织葡萄糖因子含量，使其充分摄取葡萄糖，减少胶原酶活性，有效提高IGF-1表达水平，降低Leptin含量，从而达到调节激素紊乱，增加骨密度的目的。

TNF-α由T细胞分泌而来，其可因T细胞激活引起IL-6、IL-8等大量炎症因子释放，从而沿细胞内信号通路激活破骨细胞，促使骨髓干细胞分化，骨吸收增加，造成骨质疏松[12]。本研究中观察组IL-8、TNF-α、IL-6水平均低于对照组（P＜0.05），说明唑来膦酸可降低炎症因子水平。可能的原因是唑来膦酸注射后可迅速进入骨骼细胞，降低细胞内法尼基焦磷酸合成酶活性，抑制信号通路传导，减少破骨细胞数量，有效防止炎性反应因子于细胞基质外沉积[13]，从而改善炎性反应状态，抑制免疫增殖，延缓骨质疏松形成。同时曾海勇等[14]研究表明，绝经后女性因其破骨细胞活性增强，导致IL-6合成增多。因此，对破骨细胞活性进行抑制可降低机体炎症因子水平。本研究中唑来膦酸通过与骨质结合，抑制破骨细胞分泌释放，促使细胞凋亡，可有效降低炎症因子水平。

BALP、BGP、β-CTXBGP、25-OH-VD是 检 验骨代谢的重要指标。其中BALP是由成骨细胞分泌而来的非胶原蛋白，可反映成骨细胞的功能情况。25-OH-VD是维生素D3的一种活化形式，主要用于评估骨骼的生长和钙化。β-CTX是由破骨细胞释放入血而形成的Ⅰ型胶原蛋白，可对骨吸收情况进行反映[15]。BALP、BGP、β-CTXBGP升高，25-OH-VD降低可使破骨细胞活性增加，导致骨骼中的钙溶解后跟随血液流失，加速骨吸收，最终引起骨质疏松。观察组BALP、BGP、β-CTX低于对照组（P＜0.05），说明唑来膦酸能够改善骨代谢。可能的原因是王鸿儒等[16]表明，唑来膦酸能够明显改善骨代谢标志物水平，增加骨质矿化，增强成骨细胞功能。本研究将唑来膦酸用于绝经后骨质疏松患者发现，该药所含有的双磷酸化合物对矿化骨具有强亲和力，可通过肾脏、肝脏代谢后进入骨组织，提高其对BALP的敏感性，抑制破骨细胞活性，从而降低BGP、β-CTXBGP水平，调节骨代谢，促进骨形成，与其研究结果相符。

综上所述，唑来膦酸注射液通过调节绝经后骨质疏松患者炎症因子水平和激素水平，增加其骨密度，改善骨代谢，从而促进骨生长。本研究不足之处在于样本量较小，且尚未对患者进行长期跟踪调查随访，其可能导致研究结果出现偏倚，下一步研究将扩大样本量和延长随访时间进行高质量研究，进一步验证唑来膦酸注射液的应用价值。