骨扫描指数自动程序在前列腺癌骨转移中的应用价值

明慧 余辉 陈援浩

鄂东医疗集团黄石市中心医院（湖北理工学院附属医院）核医学科，黄石 435003

在欧美发达国家，前列腺癌（prostate cancer， PCa）的发病率居男性肿瘤的首位，是美国男性肿瘤患者病死的第2 大原因[1]。由于我国居民生活方式的西化和筛查的普及，PCa 已成为我国男性第6 大常见肿瘤和第9 大肿瘤相关病死原因，其在城市的发病率高于乡村[2]。在我国，超过70%的晚期PCa 患者会发生骨转移，主要表现为疼痛、生活质量降低、骨折、骨功能衰退、造血功能受损和生存率降低等[3]。骨扫描指数（bone scan index，BSI）是一种定量测量骨性疾病的方法，可以对PCa 患者骨肿瘤的累及程度进行定量分析，评估疾病的进展或缓解。笔者对BSI 和BSI自动程序（automated BSI，aBSI）的发展及其在PCa 方面的研究进行综述。

1 PCa 骨疾病的评估

骨扫描的价格低廉且在临床上应用广泛，但其测量的是成骨细胞的活跃程度，因此许多良性病变可能被误诊为骨转移。另外，骨扫描分辨率低，肿瘤治疗后早期可出现“闪烁现象”，代谢性骨病也可表现为超级骨显像，这些均可能导致假阳性结果。而且，骨显像的图像判读可能受到诊断医师的主观影响，判读结果有显著差异。有研究结果表明，在瑞典18 家不同医院工作的37 名具有不同诊断经验的医师对骨扫描结果判读的平均灵敏度为77%、平均特异度为96%[4]。因此，有必要进一步提高骨扫描的临床应用价值。

骨显像的定量研究近年来已成为研究热点。程艳等[5]研究发现，病灶与本底区的比值可以表示显像剂异常浓聚的程度，当比值＞3.52 时，骨显像对PCa 单发病灶的诊断灵敏度和特异度分别为86.1%和80.2%。另外，常规SPECT/CT断层骨显像和定量SPECT/CT 可以提高诊断的灵敏度、特异度和准确率[6]。

PCa 临床试验工作组 2 和3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2/3，PCWG2/3）推荐使用骨扫描作为PCa 骨转移病灶疗效评价的主要方式[7]。PCWG3 建议，在衡量治疗方案对患者是否有效时，医师应当以是否有临床获益为标准，而不仅仅是依据影像学表现作出判断。由于骨显像对评估肿瘤治疗后的反应存在困难，因此需要一个连续的变量来提高骨病定量的精确性，这样不仅可以证明骨病的进展，还可以证明骨病的反应过程，从而将疾病负担（而不仅仅是新的病变）的定量评估与肿瘤治疗后的变化和临床结果相结合[1]。

2 BSI 的发展

2.1 BSI 的提出

1998 年，Imbriaco 等[8]提出了BSI，以对平面骨扫描中转移性病灶骨量的百分比进行量化，并将其应用在PCa中。根据国际放射防护委员会（ICRP）第23 号出版物[9]确定的人体每块骨骼重量的系数常数（wi）代表该骨骼在人体所有骨骼重量中的占比，通过骨扫描直观地评估肿瘤对每一块骨骼的累及程度，即

然后，将每块骨骼重量的系数常数wi与公式（1）的乘积相加，计算BSI。即，

研究人员分析了90 例PCa 患者的263 次骨扫描图像结果，发现医师对结果判读的差异很小，前列腺特异性抗原水平与BSI 的相关性很强（r=0.71）。BSI 从骨骼早期受累（BSI＜3%）到晚期受累的进展符合Gompertz 曲线，这说明BSI 与实际的肿瘤生长模式相关[8]。在一项评估利阿唑（liarozole）和安慰剂对转移性去势抵抗PCa（metastatic castrationresistant prostate cancer，mCRPC）患者作用的随机试验中，研究人员对191 例患者进行了基线骨扫描，并首次评估了手动计算的BSI（manually calculated BSI，mBSI）对预后的作用，结果显示，mBSI 与患者的生存率独立相关，不同的mBSI（＜1.4%、1.4%～5.1%和＞5.1%）对应不同的中位生存期（18.3、15.5 和8.1 个月）[10]。Dennis 等[11]在一项88 例mCRPC 患者的前瞻性研究中发现，化疗药物治疗后3 个月和6 个月，BSI 的相对变化与总生存期（overall survival time， OS）明显相关。这些研究结果显示，BSI 可以作为评估PCa 预后和治疗反应的潜在指标。然而，手动计算BSI 是非常费力和耗时的，有多种病变的患者的检查通常需要30 min，另外还需要对医师进行长时间的培训。这些因素可能会影响检查的重复性和检查成本，限制其在临床试验和日常临床实践中的应用。

2.2 aBSI 的提出

基于上述mBSI 的缺点，开发受人为因素干扰最小并能进行重复计算的自动化系统非常必要。遵循放射组学将病灶特征提取用于诊断的评估策略，研究人员采用人工神经网络（ANN）深度学习的方法实现了BSI 的自动估算[12-21]。2004 年，Yin 和Chiu[22]设计了计算机辅助诊断系统以辅助骨显像诊断，该系统是一个小规模的规则库，采用基于特征点的模糊推理系统进行诊断，并采用了3 种最小化方法进行系统训练，以期为影像科医师提供有效的信息。由于减少了诊断医师对结果判读的差异，计算机辅助诊断系统诊断骨转移的灵敏度得到提高[13，16]。

2012 年，日本富士RI 制药公司根据904 例骨扫描患者的数据开发了BONENAVI 系统，并证实了aBSI 在评估去势抵抗PCa 患者骨转移病灶的化疗反应方面是有效的[23]。同年，Ulmert 等[12]开发了计算机辅助诊断人工神经网络（ANN）软件EXINI-bone BSI，该软件可获得aBSI。开发人员评估了PCa 患者的795 次骨扫描结果，发现通过软件获得aBSI 的平均时间不到10 s，重现性为100%，而获得mBSI 的时间为5～30 min，aBSI 和mBSI 都能独立预测肿瘤特异性生存率。尽管aBSI 和mBSI 的相关性较高（r=0.8），但当mBSI≥5%～10%时，aBSI 表现为对病灶的低估和异质性。即对于全身多发骨转移的患者，初级版本的EXINIbone 价值有限。Petersen 等[16]发现，EXINI-bone BSI 计算PCa 患者骨转移的灵敏度（93.3%）和特异度（89.3%）较高，Interfile 格式的阳性预测值明显低于DICOM 格式，灵敏度和特异度均较低。第2 版EXINI-bone BSI 改变了一些参数和计算方式，并对文件格式进行了说明，以减少aBSI 在全身多发骨转移患者中的局限性。

2.3 aBSI 的发展及应用

欧洲核医学协会[24]和核医学分子影像学会[25]确定了全身骨扫描图像采集的3 个基本准则：（1）注射示踪剂与开始扫描的时间间隔为2.5～4.0 h；（2）扫描速度对应的图像计数为150 万；（3）γ 探测仪特定的高分辨率准直器设置。根据上述准则，研究者对BONENAVI 和第2 版EXINI-bone BSI进行了预分析研究以了解可能干扰BSI 的程序因素，结果显示，程序参数的变化或偏离对aBSI 有不同的影响[17，19]。

日本的一项研究结果显示，aBSI 与注射显像剂和开始扫描的时间间隔相关，注射显像剂后2、4、6 h 获得的BSI的差异有统计学意义[17]。Anand 等[19]研究发现，提高扫描速度会降低aBSI 的准确性和再现性，而改变显像设备不会对aBSI 产生太大影响。

将骨扫描的程序标准化后，Anand 等[18]对173 例PCa患者2 次随访中骨扫描的aBSI 进行测定，验证了aBSI 和mBSI 有较高的相关性（r=0.995），同时因操作医师不同而引起的差异很小（一致性为0.96～0.97）。Petersen 等[20]分析342例初诊为PCa 患者的骨扫描图像时发现，当采用0 作为BSI的临界值时，BSI 对PCa 的诊断灵敏度为96%，但特异度（38%）和阳性预测值（21%）较低。相反，采用1%作为BSI的临界值可提高诊断特异度（98%），但其对转移性疾病的诊断灵敏度（58%）明显降低。Wuestemann 等[21]使用优化的BSI 临界值（＞0）进一步改进了该方法，结果显示，PCa 的诊断特异度提高至68.0%～98.6%，但灵敏度降低至92%～87%。尽管如此，EXINI-bone BSI 对膀胱上PCa 病灶的诊断仍存在盲点，建议在分析骶骨、尾骨或耻骨上的浓聚灶时，应提醒诊断医师注意[18]。

在临床治疗研究方面，BSI 对于PCa 患者的预后评估也有了一些初步研究。Kaboteh 等[13]回顾性分析了130 例接受激素治疗的高危PCa 患者的骨显像，发现无转移患者的5 年生存率为55%，BSI＜1 的患者的5 年生存率为42%，1≤BSI≤5 的患者的5 年生存率为31%，BSI＞5 的患者的5 年生存率为0，这提示BSI 可作为前列腺特异性抗原的补充，用于高危PCa 患者的风险分层。随后，Kaboteh等[14]评估了aBSI 在31 例行多西紫杉醇治疗的转移性激素难治性PCa 患者中的预后价值，结果显示，从骨扫描基线检查到随访，BSI 升高和降低的患者的2 年生存率分别为18%和57%（P=0.03）。Armstrong 等[15]使用前瞻性随机对照试验的方法，评估BSI 在行他喹莫德和安慰剂治疗的mCRPC 患者中的预后作用，结果显示，在单变量和多变量分析中，基线BSI 与前列腺特异性抗原水平、碱性磷酸酶水平和OS 相关，行治疗第12 周时，BSI 的升高对无进展生存率和OS 有预测作用，证实了基线BSI 是mCRPC 患者生存率的独立预后因素。

BSI 对mCRPC 的预测价值尚存在争议，因此国内学者对BSI 进行了系统性的分析并进行了评价。荟萃分析结果表明，基线BSI 较高的PCa 患者的OS、肿瘤特异性生存率以及前列腺癌特异性抗原生化复发存活率均较差。基线BSI 和BSI 的变化（ΔBSI）具有较高的预后价值；有助于转移性PCa 患者的监测和治疗[26]。另外，国内学者根据不同的基线BSI 临界值对mCRPC 患者进行了分组，结果显示，在mCRPC 患者中，BSI 临界值≤1 与OS 有显著相关性，这提示在今后的研究中应该选择≤1 的BSI 临界值，而不是更高的临界值[27]。

2.4 aBSI 的局限性

aBSI 存在一定的局限性：（1）全身骨显像的分辨率低。PET 具有高分辨率和横断面成像的优点，可以提高骨骼小病变的检测水平，也可以直接评估肿瘤，提高新发骨骼病变检测的灵敏度并对比治疗后骨肿瘤负担的变化[28]。使用18F-NaF PET 可以在更短的时间内产生更好的靶/背景的对比度，并且可以通过软件对18F-NaF 的摄取情况进行定量评估[29]。但该模式所需费用较高，因此目前这方面的研究较少，尚缺乏临床验证以及临床有意义的结果。（2）aBSI 对具有全身多发骨转移的骨病的量化能力有限，这可能会限制aBSI 在伴有全身多发骨转移的晚期mCRPC 患者中的应用[13，20]。（3）“闪烁现象”可能会干扰aBSI 的结果[11]。（4）aBSI可能会漏诊溶骨性病变。

近年来，aBSI 也开始应用在除前列腺癌以外的肿瘤，如乳腺癌和肺癌。Wuestemann 等[21]使用标准算法（BSI 的临界值为0）分析了不同实体肿瘤患者的骨扫描结果，结果显示，aBSI 对乳腺癌、大肠癌、肝癌和肾癌患者的诊断灵敏度较高，分别为86.2%、100%、80.0%和83.3%；对肺癌和黑色素瘤的诊断灵敏度不理想，分别为62.5%和60.0%。Koizumi 等[30]使用日本患者的特定数据库进行研究，结果显示，在aBSI 算法下，乳腺癌和肺癌患者的诊断灵敏度分别为82%和88%。但有学者研究发现，与前列腺癌相比，计算机评估乳腺癌和肺癌骨转移的能力偏低，这可能是由于溶骨性病变导致aBSI 对其恶性程度的评估偏低[31]。

目前，欧美国家（白种人及小部分非洲裔）多采用EXINI-bone BSI 软件，日本采用BONENAVI 软件，其他地区尚未开发及使用。有研究结果显示，对于亚洲人群，高基线BSI 和高BSI 的变化（ΔBSI）预测OS 的能力较差，但在高加索人群中却没有这种现象，这表明BSI 的价值在不同种族及地区的患者中不完全相同[27]，因此需要进一步的大样本前瞻性临床研究来验证BSI 对转移性PCa 患者的检测及治疗效果。目前我国肿瘤患者尚未建立骨扫描数据库，未对BONENAVI 和EXINI-bone BSI 软件进行验证及临床研究，希望引起相关领域研究者的重视。

3 小结

BSI 可以对PCa 患者骨肿瘤的累及程度进行定量评估，结合治疗前后的骨显像变化和临床结果，可以评估疾病的进展和缓解。aBSI 程序的开发和使用，降低了医师对结果判读的差异，提高了对骨转移诊断的灵敏度，可以独立预测肿瘤的特异性生存率。基线BSI 和BSI 的变化（ΔBSI）在监测疾病的发展和疗效方面具有较高的价值，但仍需更大规模的临床试验加以验证。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 明慧负责文献的收集、综述的撰写；余辉负责命题的提出、文献的校对与修改；陈援浩负责综述的审阅及最终版本的修订