子宫内膜异位症分子影像学诊断的研究进展

张立 王敏 兰晓莉 曹卫

华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科，分子影像湖北省重点实验室，武汉 430022

子宫内膜异位症（简称内异症）是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫以外部位的常见妇科疾病，约10%的育龄期女性患内异症[1]，即全世界约有2 亿女性患内异症。内异症主要的临床症状为腹痛、不孕和性交不适等，常发生于卵巢、子宫直肠陷凹和子宫骶韧带等部位，子宫内膜细胞还能通过淋巴和血管转移至盆腔外，该病有易复发、转移和浸润等特点。根据病变部位的不同，内异症分为腹膜型内异症（superficial peritoneal endometriosis，SPE）、卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrioma，OMA)、深部浸润型内异症（deep infiltrating endometriosis，DIE）和其他类型内异症（包括切口处瘢痕内异症及肝脏、肺等部位的内异症）[2]。

目前内异症的诊断仍有很大挑战性，常规的腹腔镜、超声、MRI 等检查对内异症的诊断具有重要意义，但其难以发现微小的、隐匿的内异症病灶[3-4]。腹腔镜对内异症的病灶范围、浸润深度以及深部病灶大小的诊断（尤其是在诊断存在子宫直肠陷凹封闭的DIE 时）有一定局限性[5]。内异症的治疗包括手术切除和激素药物治疗，但未被发现的隐匿病灶常常导致术后复发，难以根治。故进一步寻找能够诊断微小的、隐匿的内异症病灶的新方法十分必要。

内异症相关基因的表达和调控异常使其常伴随炎症细胞浸润[6-7]、雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达异常[8]、鞘磷脂和磷脂酰胆碱水平升高[9]、生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）过表达[10]。针对以上靶点的分子探针有助于内异症的诊断，其能提供必要的分子信息，并指导临床治疗决策的制定。

1 常规影像学检查在内异症中的应用

1.1 超声

阴道超声是内异症诊断和术前影像学检查的主要方法之一。除了直接发现内异症病灶外，其还可以通过“软标记物”（如特定部位的触痛、卵巢活动性降低以及盆腔积液）间接提示内异症病灶的存在[11]。阴道超声的缺点是其诊断准确率会受到诊断范围和医师个体的影响，且其难以直接、准确地诊断SPE 及盆腔外的内异症，对发生在近端结肠以及小肠中的内异症的诊断也存在局限性[12]。

1.2 MRI

与阴道超声和腹腔镜相比，MRI 的检查范围更广，适用于DIE 的诊断及术前分期[13]。但因内异症病灶的异质性高[2]，其在MRI 上的信号受患者的出血量、年龄、子宫内膜细胞数量、平滑肌的增殖和纤维化程度等多种因素的影响，故MRI 的诊断特异度不高[14]，可能会导致患者漏诊或接受不必要的腹腔镜检查[15]。

2 腹腔镜检查在内异症中的应用

目前，内异症的诊断主要是通过腹腔镜检查发现病灶后再行活体组织病理学检查。传统的腹腔镜检查采用普通白光源照明，对腹膜下微小病灶的检出能力有限，其在可疑病变中的阳性预测值仅为66%[16]。窄带光谱成像可通过滤光器滤过宽带光波，仅留下蓝、绿光来提高腹膜下毛细血管的辨识度，从而弥补了传统光源内镜难以检出早期、浅表内异症病灶的不足，提高了对微小的、隐匿的内异症病灶的检出率[16]。内镜染色检查是将染料应用于黏膜表面以增强病灶黏膜和正常黏膜之间的对比的技术。Rauh-Hain和Laufer[17]对内异症患者行腹腔镜下输卵管通液术，应用靛胭脂可确定患者的输卵管通畅，同时将内异症病灶染色，结果表明，内异症病灶在免疫组织化学染色下更易被识别。这项技术有助于提高隐匿的内异症病灶的检出率。但部分DIE 可导致子宫直肠陷凹封闭，因腹腔镜探测组织的深度有限，故仍易造成漏诊，影响手术疗效[5]。有研究结果表明，切伦科夫发光成像可从放射性核素中捕获低辐射切伦科夫光子来成像，将其与术中肿瘤定位相结合，有助于检出潜在病灶、指导病灶切除，从而弥补常规手术的不足，该技术具有一定的临床应用前景[18]。

3 分子影像学诊断在内异症中的应用

3.1 葡萄糖代谢显像

有研究结果表明，部分内异症病灶明显摄取18F-FDG，这可能与内异症引起的炎症反应有关[6，19]。然而，Fastrez 等[7]对10 例内异症患者行18F-FDG PET/CT，但未观察到任何高代谢的内异症病灶，故认为18F-FDG PET/CT 在诊断内异症中的价值有限。另有研究结果表明，18F-FDG PET/CT 可提示内异症的恶变[6，20-21]。此外，Kusunoki 等[22]通过18F-FDG PET/CT 对31 例外科怀疑为内异症恶变的患者进行鉴别，结果表明，SUVmax＞4.0 排除内异症的灵敏度为75%、特异度为100%、AUC=0.9。因此对于有内异症病史且出现临床症状的女性，在行18F-FDG PET/CT 时应注意高代谢内异症病灶恶变的可能。

3.2 胆碱显像

18F-氟代胆碱（fluorocholine，FCH）是一种胆碱类显像剂，其能在胆碱激酶过表达的细胞（如前列腺癌细胞、肺癌细胞等）中浓聚[23]。增殖细胞中胆碱激酶活性的升高会导致18F-FCH 的高摄取[9]。胆碱在胆碱激酶的作用下可结合ATP生成磷脂酰胆碱。内异症的发生与鞘磷脂和卵磷脂水平的升高有关[9]。Silveira 等[24]将成年雌性大鼠的自体子宫碎片移植至腹壁上，2 周后行18F-FCH PET 成功检出了内异症病灶，这表明18F-FCH PET 具有诊断内异症的潜能；该机制可能与内异症引起的炎症反应有关，这也能解释为什么对照组大鼠移植的脂肪组织也对18F-FCH 有轻度摄取。但随着时间推移，炎症浸润细胞可能会减少或消失[25]，此时18F-FCH PET 难以检出病灶，故18F-FCH PET 可能并不适合诊断炎症反应较弱的内异症。

3.3 ER 显像

内异症病灶的增殖和进展与ER 结合活性的升高及局部雌二醇生成过量有关[26]。16α-18F-17β-雌二醇（16α-[18F]fluoro-17β-estradiol，18F-FES）是一种雌激素类似物，其可以与ER 结合。临床中18F-FES 可用于乳腺癌[8，27]、卵巢上皮性癌[28]的ER 显像。有研究结果表明，乳腺癌原发灶和转移灶中18F-FES 的摄取与ER 的表达水平[8]及患者对激素治疗的反应[29]有良好的相关性。Tsuchida 等[30]研究了子宫内膜和子宫肌层对18F-FES 的摄取与月经周期或内源性雌激素水平的关系，发现增生期子宫内膜的SUV 显著高于分泌期。

在Cosma 等[31]的一项研究中，4 例内异症患者已通过腹腔镜共探查了40 个部位并进行活体组织病理学检查，研究者对患者行MRI 和18F-FES PET/CT，并将结果与活体组织病理学检查结果比较，发现18F-FES PET/CT 的诊断灵敏度为87.5%、特异度为100%；而MRI 的诊断灵敏度仅为12.5%、特异度为90.6%；该研究中18F-FES PET/CT 比MRI具有更高的诊断准确率，这可能与4 例患者中有3 例患者有腹部手术史有关。MRI 相较于CT 具有更高的软组织分辨率，在不考虑检查费用的情况下，PET/MRI 可能更适合诊断内异症。ER 和孕激素受体在各种类型的隐匿性内异症病灶中均有表达[3]。在内异症病灶充分摄取18F-FES 的情况下，18F-FES PET/CT 具有检出更加微小的、隐匿的内异症病灶的潜力，故可作为常规检查结果为阴性、腹盆腔手术后或盆腔组织结构紊乱且有临床症状的内异症患者的补充诊断方法，但这还需要更多的研究予以验证。同时，目前尚无应用18F-FES PET/CT 预测激素治疗疗效的相关研究，未来可进一步探讨18F-FES 摄取与激素治疗反应之间的关系。由于18F-FES 经肠肝循环吸收，小肠吸收18F-FES 后，大肠或乙状结肠的生理性摄取降低，因此18F-FES PET/CT对发生在大肠或乙状结肠的内异症的诊断可能具有一定优势。此外，18F-FES PET/CT 应在患者月经周期的增生期进行，且患者在检查前应停用激素类药物[27]。

3.4 SSTR 显像

SSTR 分为5 种亚型，即SSTR1～5，其在多种神经内分泌肿瘤和神经系统肿瘤中过表达。SSTR 在生长抑素的作用下可以抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡[32]。Green等[33]发现，SSTR2 在正常的子宫内膜上皮、内皮和间质中均有表达，但表达水平差异很大，且随月经周期的变化不同。Fasciani 等[10]发现，在OMA 和SPE 中SSTR1、SSTR2和SSTR5 过表达，且与正常的子宫内膜相比，内异症病灶中SSTR1 和SSTR2 的表达水平升高了6 倍。这些SSTR 表达水平的升高可能与内异症的发生和发展有关。

生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSTA）可与SSTR特异性结合，其主要由肾脏清除。目前常用的SSTA 主要有第一代SSTA（奥曲肽、兰瑞肽）和第二代SSTA（帕瑞肽）[34]，SSTA 可与多种放射性核素合成显像剂。表1 汇总了诊断内异症潜在的SSTA 分子探针及其临床应用[10，28，34-38]。

表1 诊断子宫内膜异位症潜在的生长抑素类似物分子探针及其临床应用Table 1 Potential molecular imaging probes of somatostatin analogs in the diagnosis of endometriosis and their clinical application

68Ga 的半衰期为68 min，68Ga 标记的DOTA 螯合的肽与111In 相比，对SSTR2 的亲和力高8 倍，68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，68Ga-DOTATATE）对SSTR2 的亲和力高于68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奥曲肽（68Ga-DOTAPhe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）和68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-碘化钠3-奥曲肽（68Ga-DOTA-NaI3-octreotide，68Ga-DOTA-NOC）[36]，68Ga-DOTA-NOC 对SSTR3和SSTR5 也具有较高的亲和力，68Ga-DOTA-TOC 也可以与SSTR5 结合（亲和力低于68Ga-DOTA-NOC）[37-38]。Fasciani等[10]通过对8 例内异症患者行111In-喷曲肽SPECT 成功检出了内异症病灶（其中6 例患者的病灶信号较强，2 例患者的病灶信号较弱），这表明SSTR 显像可以用于内异症病灶的检出。Fastrez 等[39]对12 例疑似内异症的患者在行腹腔镜手术前行68Ga-DOTA-TATE PET/CT，并检测病灶中SSTR1、SSTR2 和SSTR5 的表达情况，发现有4 个DIE 病灶（其中2 个在结肠、1 个在直肠、1 个在直肠阴道膈）和1 个局灶性子宫腺肌症病灶的PET/CT 结果为阳性；68Ga-DOTA-TATE PET/CT 对DIE 的诊断灵敏度仅为57%、特异度为80%。在所有SSTR2 表达呈阳性的病灶中，其诊断灵敏度为80%、特异度为100%，这表明68Ga-DOTA-TATE PET/CT 诊断内异症的准确率可能与内异症病灶是否表达SSTR2 以及具体的表达程度有关。随后，Fastrez 等[40]在一项纳入OMA、SPE 和DIE 患者各33 例的研究中发现，SSTR2 在后盆腔DIE、前盆腔DIE、SPE、OMA 和结肠DIE 中的表达阳性率分别为72.2%、37.5%、9.0%、16.6%和75.0%，这进一步表明SSTR2 可能与后盆腔或结肠DIE 的发生和发展密切相关，且68Ga-DOTA-TATE PET/CT 可能更适合用于SSTR表达呈阳性的内异症的诊断。因此，对于存在临床常规检查无法检出的微小或隐匿（尤其是高表达SSTR2）的病灶，且高度怀疑为后盆腔或结肠DIE 的患者，68Ga-DOTA-TATE PET/CT 是一种值得尝试的新的诊断方法。表2 汇总了经免疫组织化学检查或反转录PCR 法分析的不同类型内异症中SSTR 各亚型的表达情况[10，40-41]。

表2 不同类型子宫内膜异位症中生长抑素受体各亚型的表达阳性率（%）Table 2 The positive rate of expression of somatostatin receptor subtypes in different types of endometriosis (%)

4 小结与展望

内异症在育龄期女性中的发病率较高，公众对该病缺乏足够的认识，且诊断内异症存在困难，常不能通过手术切除所有的病灶以致不能有效根除症状，尤其是DIE 患者往往需要进行反复多次手术，故内异症被称为难以根治的“良性癌”。分子影像学方法具有灵敏度高、无创和全身显像的特点，现已发现胆碱显像、ER 显像、SSTR 显像等均具有诊断内异症的潜能，其中ER 显像和SSTR 显像是值得尝试和深入研究的方向。此外，还需要寻找更加特异的内异症分子标志物以作为分子影像学诊断的特异性靶点。在此基础上，可开发切伦科夫光学成像在术中内镜引导下的内异症病灶切除，以提高内异症病灶的检出率和切除率，降低复发率，该方法有望改变DIE 的诊断和治疗方案。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 张立负责文献的收集与整理、综述的撰写与修订；王敏负责命题思路的指导；兰晓莉负责最终版本的修订；曹卫负责综述的审阅