氢吗啡酮静脉自控镇痛联合普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛临床研究*

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)通常是指疱疹皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛。全球带状疱疹病人PHN 总体发病率为5.8%～20%，50 岁及以上病人发病率在7.2%～22%

。在中国疱疹的患病率为 7.7%，其中 29.8% 的带状疱疹病人发展为PHN

。PHN 的疼痛性质多样且持续时间长，严重影响病人的睡眠、情绪和其他日常活动。国内外目前用于PHN 的治疗方法主要有药物治疗、神经介入技术（包括神经阻滞、选择性神经毁损和鞘内药物输注治疗）、神经调控技术（主要包括脉冲射频和神经电刺激技术）及其他（物理治疗、针灸、三氧等）

。尽管多种微创介入技术已用于PHN 的治疗，且临床效果大多已得到证实，但根据《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》，药物治疗仍应作为PHN 的基础治疗

。在中重度疼痛水平的PHN 病人的治疗中，除使用一线药物（普瑞巴林、加巴喷丁等）外，常需联用阿片类药物以更好地控制疼痛

。

氢吗啡酮起效快，镇痛作用强，不良反应小，且代谢产物无活性，已广泛用于临床镇痛。既往有文献报道氢吗啡酮连续硬膜外泵入治疗亚急性带状疱疹神经痛的疗效优于吗啡

。但目前国内外有关氢吗啡酮治疗PHN 的相关报道较少，故本研究采用前瞻性随机对照观察氢吗啡酮静脉自控镇痛 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 联合普瑞巴林治疗PHN 的疗效，为临床PHN 的治疗寻求更快速、有效、安全的镇痛方法提供参考。

血小板计数是出血、血栓疾病的重要诊断指标。虽然关于儿童血小板参数参考范围的报道已有很多,但一直一来,我院检验科都是以(100-300)×109/L作为血小板计数的参考范围,但实际检测过程中却发现一部分儿童血小板计数高于此范围,而且普遍高于成人,临床医生对此也存有疑问。因此,作者对我院同一台仪器上健康体检的儿童和成人的静脉血血小板计数结果进行分组调查分析,得出结论。现报告如下:

方 法

1.一般资料

本临床试验通过南京鼓楼医院人类伦理委员会的审核，已在www.chictr.org.cn 注册（编号为ChiCTR1800019880）。采用两独立样本的非劣效性检验，参考既往文献

结果，经PASS 15.0 软件计算出最小样本量84 例，考虑临床试验中可能存在20%的脱落率，最终样本量共100 例。

本研究采用前瞻性随机对照研究方法，选择2018 年12 月5 日至2019 年12 月4 日我院确诊为PHN 病人100 例，按照随机数字表法分为氢吗啡酮PCIA 治疗组（H 组）和用生理盐水替代氢吗啡酮对照组（C 组），每组50 例。其中C 组3 例病人因增加口服普瑞巴林及外用利多卡因凝胶贴膏不能有效镇痛，改为氢吗啡酮组治疗方案，剔除出组。

不同的孔径分布对混凝土的渗透性有着不同的影响，相同的孔隙率并不代表混凝土的渗透性是相同的。因此，本文以贡献孔隙率分析不同孔径对混凝土水及气体渗透性的影响。贡献孔隙率是指孔隙率与对应孔径区间占比的乘积，表示该孔径区间的孔隙体积与材料总体积的百分比。试验混凝土各孔径区间的贡献孔隙率为表5。

市场经济的发展是不断延续和前进的过程，是动态变化的过程，烟草企业应认识到市场的这一特性，把开发工作与市场的特性结合在一起，建设“学习型”组织，保持市场开发部门的不断发展。如今，互联网、云计算、大数据改变着社会的运行方式，农村地区同样深受影响，企业应通过培训、讲座、举办专题报告会等方式来加强基层工作人员的学习教育，紧跟时代发展步伐［2］。

剔除标准：①连续调整药物3 天后，疼痛仍不能有效控制（VAS 评分≥4）；②不能耐受药物不良反应；③因自身原因要求退出研究。

2. 治疗方法

药物是PHN 的首选治疗，一线推荐用药包括钙离子通道调节剂（普瑞巴林和加巴喷丁）、三环类抗抑郁药（阿米替林）和5%利多卡因凝胶贴膏，二线药物包括阿片类药物和曲马多

。2017 年基于欧洲共识(S2K)的带状疱疹管理指南指出，对于基线疼痛强度为中至重度或存在其他危险因素导致PHN 的带状疱疹病人，推荐阿片类药物联合抗惊厥性钙通道调节剂进行治疗

，因为这两类药物的作用机制可能是协同的。有研究显示，与安慰剂相比，阿片类药物（丁丙诺啡、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、曲马多）可使慢性非癌性神经病理性疼痛病人的相关疼痛减少50%以上，并减少疼痛致残的发生

。

治疗后，两组病人的VAS 评分和SF-MPQ 评分均较治疗前下降；在T1w、T2w、T4w 各时间点，两组组间比较显示VAS 评分和SF-MPQ 评分的差异有统计学意义（

＜ 0.01，见表2、3）。VAS 评分和SF-MPQ 评分变化具有一致性。

3.2 土地利用动态度。在人和自然的共同作用下，区域内各种土地利用类型的数量在不同时间段变化的速度是不同的。土地利用类型的变化率与土地利用动态度可定量描述区域土地利用变化的速度。单一土地利用类型动态度可运用土地利用动态度模型，分析土地利用类型的动态变化，进而真实反映区域土地利用类型的变化速度和剧烈程度。公式为[13]：

两组病人在疼痛时均可加用5%利多卡因凝胶贴膏（北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20180007），最长1 天内可贴敷12 小时，根据疼痛范围外用，每次不超过3贴，不加用其他镇痛药物。PCA 镇痛泵使用1 周，停用后继续口服普瑞巴林，且仍可外用利多卡因凝胶贴膏。

3. 观察指标与评价方法 [6]

（1）疼痛强度的评估采用VAS 评分：0 表示无痛，10 表示最剧烈的疼痛。

（2）整体疼痛情况的评估采用简式McGill 疼痛问卷 (short-form McGill pain questionnaire, SF-MPQ)：包含有11 个疼痛强度评估、4 个疼痛情感项目，以及1 个单维度疼痛程度评估 (VAS)。评分越高，说明疼痛情况越严重。

（3）睡眠质量评分采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)，该量表共24个问题，分为7 类，每类得分在0～3 分，0 分表示没有问题，3 分表示非常困难，累积各类得分为总分，总分范围为0～2l，得分越高，表示睡眠质量越差。

（4）记录评估治疗前 (T0) 和治疗后1 周 (T1w)、2 周 (T2w) 及4 周 (T4w) 的VAS 评分和SF-MPQ 评分及治疗不良反应；治疗后1 周、2 周、4 周普瑞巴林和利多卡因凝胶贴膏用量；记录治疗前和治疗后4 周的PSQI 评分。

4.统计学分析

结 果

1.两组病人一般资料比较

本研究选取100 例符合PHN 诊断标准的病人，其中对照组（C 组）3 例病人通过调整药物用量不能有效镇痛，改为氢吗啡酮组（H 组）治疗方案，并剔除出组，其余病人均完成试验。两组性别、年龄、病程、疼痛部位分布比较差异无统计学意义（见表1），治疗前VAS 评分、SF-MPQ 评分和PSQI 评分比较差异无统计学意义（见表2～4）。

2. 两组治疗前后疼痛情况比较

C 组将H 组氢吗啡酮替换为等容积生理盐水，其他均与H 组相同。

3.两组病人治疗前后睡眠质量的比较

两组病人治疗后PSQI 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(

＜ 0.01)；两组组间比较，治疗后4 周H 组病人的睡眠改善更好，差异有统计学意义（

＜ 0.01，见表4）。

纳入标准：①符合PHN 的诊断标准；②年龄18 岁以上，男女不限；③入院前已经接受抗病毒、口服镇痛药物及神经阻滞等治疗，疼痛控制不满意；④视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分≥5；⑤无神经功能障碍；⑥病人自愿签署知情同意书，能配合完成各项评估，能够按需自行操作PCA 泵。

4.两组病人治疗后每日普瑞巴林及利多卡因凝胶贴膏用量比较

两组病人入组前用药种类及剂量差异性大，故仅比较入组治疗后每日口服普瑞巴林量及外用利多卡因凝胶贴膏的用量，治疗后各时间点，H 组两种药物用量均明显低于C 组，差异有统计学意义（

＜0.01，见表5）。

5.两组病人不良反应比较

要说牯牛也是个欺软怕硬的家伙，见到拿了棍子气势汹汹的两个制服，立马后缩，最终撒开四蹄溜了。剩下牛皮糖瞪着红眼睛站那里，鼻子里出粗气。

治疗1 周期间H 组50 例病人中出现5 例恶心呕吐、2 例便秘和1 例尿潴留，经对症处理后，症状均缓解；有2 例嗜睡、4 例头晕及1 例出汗，经调整药物用量后症状改善；C 组有1 例恶心呕吐、3例嗜睡、5 例头晕。治疗期间H 组、C 组不良反应发生率分别为30.0%、19.1%，差异无统计学意义。T1w、T2w、T4w 三个时间点两组比较不良反应发生率差异无统计学意义。两组均无病人出现呼吸抑制等严重不良反应发生（见表6）。

讨 论

PHN 是一种临床常见的神经病理性疼痛，其发生机制目前尚未阐明，可能与神经可塑性的改变密切相关。外周敏化、中枢敏化、炎症反应、神经去传入及交感神经功能紊乱可能均参与PHN 的发生

，且不同病人/病程不同时期中可能存在不同机制主导或多种机制并存的情况

。

H 组病人PCA 镇痛泵（江苏爱朋医疗技术股份有限公司，型号ZZB-I）内药液为12 mg 氢吗啡酮（湖北宜昌人福药业有限责任公司，国药准字20120100） + 生理盐水稀释至300 ml，背景输注速率为每小时2 ml（每小时0.08 mg），单次给药量（bonus 量，病人自控剂量）为每次1 ml，锁定时间为15 min。每天根据前1 日有效bonus 总量调整背景量，直至疼痛基本缓解为止，治疗第3 天进行评估，如病人VAS 评分较治疗前下降50%或以上，则从第4 天起每日按峰值的20%进行减量，至第8 天停用。同时给予口服普瑞巴林（辉瑞制药公司，国药准字J20100102），初始剂量为每日150 mg，每12 小时1 次，治疗期间根据病人自发性疼痛情况调整用量，治疗第3 天评估，如病人自发性疼痛＜ 2 次，则维持该剂量，若自发性疼痛每日≥2 次，则每日加量150 mg，直至病人自发痛缓解或达到每日最大剂量600 mg。如加量期间病人出现不能耐受的不良反应，则恢复为前1 日用量不变。

排除标准：①合并严重心、肺、肾功能不全病人；②合并出凝血功能障碍病人；③合并认知功能障碍或配合欠佳病人；④过敏体质或有阿片类药物过敏史；⑤有试验药物禁忌证（呼吸抑制、麻痹性肠梗阻、神志不清）的病人；⑥有吸毒史。

1.1 农业科技落后。从我国目前农业发展的总体来看，农业科技基础十分薄弱，农业科技水平低下。具体表现为：农业基础设施落后、老化；农业机械设备少，农业机械化程度低；农业科技成果的推广和应用转化率低。

氢吗啡酮是一种半合成的纯阿片类受体激动剂，主要通过作用于μ 受体发挥效应，镇痛效能约为吗啡的5～8 倍，其代谢产物无活性，无组胺释放，且不经细胞色素P450 系统代谢

。已有研究显示氢吗啡酮控释口服给药与普瑞巴林联合使用可有效治疗慢性非癌性神经病理性疼痛，疼痛显著减少且无成瘾风险，具有良好的耐受性等优点

。但控释系统虽然可使血药浓度稳定，但不能达到按需给药，这可能导致对PHN 病人的疼痛控制不足。病人自控镇痛 (PCA) 是一种有效的镇痛方法，除了用于术后镇痛外，也可用于中重度慢性疼痛病人的快速镇痛和药物滴定

。与吗啡

、舒芬太尼

相比，氢吗啡酮PCIA 在围手术期缓解疼痛的效果更佳，且不良反应发生率较低。在本研究中，采用前瞻性随机对照的方法来评估氢吗啡酮PCIA 联合口服普瑞巴林治疗PHN 病人的疗效及其对生活质量的影响，并观察药物不良反应和并发症。

本研究中，氢吗啡酮组采用背景剂量

加PCA泵注给药，所有病人治疗第3 天的VAS 评分均较治疗前降低50%或以上，经过逐渐减量均在1 周内停用氢吗啡酮。与对照组相比，氢吗啡酮组病人疼痛改善更显著。氢吗啡酮组VAS 评分及SF-MPQ 评分在治疗1 周后较治疗前及对照组同一时间点改善明显，且疗效可持续至治疗后1 个月。与对照组相比，氢吗啡酮组中病人普瑞巴林和利多卡因凝胶贴膏用量明显较少，且治疗后4 周的睡眠质量和生活质量评分改善明显。结果表明氢吗啡酮采用该给药方法可在短时间内有效控制PHN 病人疼痛，且逐渐减量后疼痛无明显反复，治疗后1 个月治疗组的疼痛、睡眠和生活质量均较对照组改善明显。这也提示氢吗啡酮作为PHN 的二线用药短时程足量使用可协同普瑞巴林（一线用药）达到更佳的治疗效果，停用氢吗啡酮后继续使用普瑞巴林不会出现疼痛反复，疗效仍能维持。疗效的持续性可能与μ 受体激活后引起神经递质释放改变，进而调节中枢敏化等机制有关，尚待进一步研究证实。

“魏书记，新闻报道实事求事，成绩宣传，问题不回避，这个请魏书记理解。我看了库坝，有些情况要向你反映。”

已有研究显示单独应用普瑞巴林治疗PHN 组病人会出现嗜睡、头晕、口干、便秘等不良反应，且发生率呈剂量依赖性

，这与本研究观察的情况一致。本研究中氢吗啡酮组与对照组相比，不良反应发生率无明显差异，考虑与氢吗啡酮组病人普瑞巴林用量较少有关，提示加用氢吗啡酮治疗中重度PHN 具有较好的安全性。

综上所述，氢吗啡酮和普瑞巴林联合治疗PHN安全有效，可在短时间内达到良好、稳定的镇痛效果，改善病人睡眠及生活质量，恶心、呕吐等不良反应发生率小。但本研究存在样本量较小、随访时间较短、缺少阳性对照组等不足，有待后续完善，为治疗PHN 提供更安全有效的临床用药方案。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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