药物性肝损伤139例回顾性分析

孙晓楠， 吕萌， 程国亭

(1.宣城市中心医院药剂科，安徽省宣城市242000；2.郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院药学部，河南省郑州市450000)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由处方或非处方化学药品、生物制剂、传统中药、天然药、保健品和膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]，迄今国内外已报道约1 000余种上市药物可导致肝损害[2]，欧美国家流行病学报道DILI发生率约(1～20)/10万[3]。目前国内缺乏大样本横断面以及前瞻性DILI队列研究，故无DILI患病率、发生率等数据[4]。本研究通过对本院DILI患者的临床特点和用药情况等进行回顾性分析，旨在早预防、早识别DILI，为临床DILI用药提供参考，以减少DILI的发生。

1 资料和方法

1.1 病例选择

回顾性检索本院2013年1月—2020年12月住院诊断为药物性肝损伤、药物性肝损害、药物性肝病、药物性肝炎的患者。纳入标准：①发病前有明确使用可疑药物史；②临床有纳差、乏力、小便黄、腹部不适、恶心及呕吐等表现，皮肤巩膜黄染、肝区疼痛等体征；③排除其他肝损伤；④采用Roussel Uelaf因果关系(RUCAM)量表[5]评估是否肝损伤，RUCAM≥3分。共纳入患者139例，其中男61例，女78例，年龄(53.24±14.65)岁，45～59年龄段最多(54例，38.85%)。

1.2 临床分型

根据国际医学组委会(CIOMS)、美国药物肝毒性指导委员会标准[6]分为4型：①肝细胞损伤型：R≥5且丙氨酸氨基转氨酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN);②胆汁淤积型：R≤2且碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN；③混合型：23×ULN,ALP≥2×ULN；④肝血管损伤型：包括肝窦阻塞综合征(SOS)、紫癜性肝病(PH)及布加综合征(BCS)。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。

1.3 严重程度及临床转归

依据药物性肝病学组制定的分级标准[5]，结合患者临床症状及ALT、ALP、TBIL、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)等指标，将严重程度分为5个等级。临床转归根据美国胃肠病学学会判定标准[7]分为治愈、好转和未愈，治愈+好转为有效。其中自动出院及出院时未查肝功能指标均视为未愈。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 临床症状的分布

38.85%患者无明显临床症状，常规体检时发现肝功能指标异常。61.15%患者有临床表现，其中以纳差最多见，其次为乏力、腹部不适等(表1)。

2.2 临床分型和严重程度的分布

139例DILI中，临床分型以肝细胞损伤型最多(表2)。肝损伤严重程度1级98例(70.50%)，2级16例(11.51%)，3级21例(15.11%)，4级4例(2.88%)。

表1 药物性肝损伤患者的临床症状分布(n=139) 单位：例(%)

2.3 不同肝损伤类型临床转归的比较

患者住院天数(12.60±6.84)天,其中胆汁淤积型和混合型治疗有效率低于肝细胞损伤型(P<0.05；表2)。

表2 不同肝损伤类型临床转归的比较 单位：例(%)

2.4 可疑药物的分布

139例患者用药共涉及88个品种，51.08%患者联用2种及以上可疑药物，因此药物引起DILI的总例次为247例次。排名前3位依次为抗结核类药物、抗肿瘤类药物和中药类药物(表3)。在抗结核药物导致的17例肝损害患者中(55例次)，2例药名不明，1例单用异烟肼，其余14名均使用联合非复合制剂抗结核药(H、R、Z和E等的三联及四联)。

本研究DILI涉及74种西药，其中47种收录于中国HepaTox网站，64种收录于美国LiverTox网站，均记录有肝毒性相关信息。34例中药的组分大多不详，明确组分者仅9例。另有1例保健品、11例包括民间偏方无法得知具体药物名称(表3)。

3 讨 论

本研究38.85%患者无临床症状，说明DILI具

表3 引起DILI的可疑药物品种及构成比(n=247)

有隐蔽性，61.15%患者兼有乏力、纳差、腹胀等症状，其临床表现无特异性，因此，临床上应详细询问患者的用药史避免漏诊DILI。139例DILI患者中，肝细胞损伤型最多(87.05%)，较潘晨等[8](60.28%)和Shen等[9](51.39%)报道的数据较高，考虑主要是由于本研究样本数量较小，所以存在差异。

本研究显示，引起DILI的前3位药物分别是抗结核药物、抗肿瘤药物、中药。中药引发DILI位居第三，这与中药用药不规范，加之传统观念认为中药为纯天然制剂、无毒性作用[10]以及中药组分本身复杂[11]等有关。因34例中药中仅有9例成分明确，故将中药作为一个整体与各类西药进行比较，未按功效进行分类，也可能导致了中药在DILI中的高占比。国内多项研究报道，中药在引发DILI中具有高占比，应予以高度重视[8]。

DILI的发生多与联合用药有关，本次调查中51.08%患者联用2种及以上可疑药物，排名前3位依次为抗结核类药物、抗肿瘤类药物和中药类药物。联合用药中有中药、亦有西药，由于目前尚不清楚DILI的发病机制，因此，临床上选用药物时应尽量防止联用多药，尤其需要避免具有肝毒性药物之间的联用。必须联用药物时，用药前应查询相关资料了解药物之间是否有导致肝毒性的相互作用。

本研究发现，在防止患者发生DILI的过程中，药师干预度相对较低。因此强烈建议建立DILI相关的药学服务工作模式[12],首先，建立DILI临床安全用药数据库及可疑药物数据库等；其次，建立医-药-患互动服务模式，通过药学问诊、医嘱整合对患者的用药史进行初步分析，查找导致DILI的可疑药物，完善DILI安全用药数据库，通过上述药学服务模式，建立以患者为中心的个体化药物安全使用手册，同时将其运用于临床，可为临床医师提供安全用药参考，可积极预防DILI的发生及再发生。

综上所述，DILI隐匿性强，可由多种药物引发，应提高对DILI的认识和预防，由于各年龄段均可发生DILI，因此针对DILI的合理用药健康教育，应覆盖所有人，同时加强对学校学生等特殊群体进行正确用药相关教学，以期从学生时期开始培养正确用药能力[13]，从而降低DILI的发生。