肝素与比伐芦定在接受静脉-动脉体外膜肺氧合辅助患者中的抗凝安全性和有效性的对比研究

古力尼沙汗·如孜 王宝珠 凯丽曼·阿布都米吉提 阿迪拉·阿扎提

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可为患者提供呼吸循环支持，使心肺得到充分的休息，辅助呼吸循环衰竭的患者过渡到功能恢复或器官移植阶段［1］。ECMO有两种模式，一种是静脉-静脉（VV-ECMO）模式，可提供呼吸支持，另一种是可提供呼吸循环支持的静脉-动脉（VA-ECMO）模式［2-3］。ECMO的人工管路将启动促炎、促凝过程，进而导致氧合不良、泵故障、溶血及血栓栓塞等一系列不良事件，因此其辅助期间需要持续抗凝［4-5］。然而，抗凝过度易导致出血，抗凝不足会导致血栓，故而ECMO辅助期间需持续监测抗凝，使抗凝强度维持在一个相对安全的范围。临床上常通过动态监测活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及活化凝血时间（activated clotting time，ACT）来监测抗凝药物的抗凝强度［6］。根据相关共识，低出血风险患者ECMO辅助期间APTT保持在50～80 s、ACT保持在180～220 s是相对安全的［7］。肝素是目前ECMO辅助期间最常用的抗凝药物［8］，但因肝素存在易导致肝素诱导的血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等缺点，促使人们寻找更安全有效的抗凝药物。比伐芦定作为新型直接凝血酶抑制剂，已在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者中被证实较肝素更有效更安全［9］。近年来也有研究证实在ECMO辅助过程中，用比伐芦定抗凝相比肝素可能是更好的选择［10］，但其大数据的临床研究仍然较少。本研究旨在通过回顾性分析并评价肝素与比伐芦定在VAECMO辅助期间的安全性和有效性，为临床选择提供经验及参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究是单中心的回顾性研究。收集自2017年12月至2021年7月在新疆医科大学第一临床医学院住院就诊并接受V A-E C M O辅助的患者的基本信息及临床病例资料。严格按照纳入标准及排除标准筛选研究对象：纳入接受ECMO辅助至少24 h，且辅助期间使用肝素或比伐芦定抗凝的年龄≥18周岁的患者。排除ECMO辅助时间不足24 h或辅助期间交叉使用肝素或比伐芦定或其他抗凝药物以及临床资料不完整的患者。经过筛选，最终纳入40例接受VA-ECMO辅助的患者，根据ECMO辅助期间所使用的抗凝药物，将患者分为肝素组（26例）和比伐芦定组（14例）。

1.2 机器及抗凝药物的应用

所有患者均使用了国产氧合器（D905 EOS ECMO）和国产体外循环管道（成人型AB2415）以及进口体外循环套件（BE-PLS2050）和进口离子泵头（Revolution5）。ECMO辅助期间主要通过ACT监测抗凝，同时也通过APTT、抗Xa因子等共同监测抗凝并调整给药剂量。比伐芦定和肝素均按照临床常规用药方法给药，肝素组患者在置入ECMO之前静脉推注100 IU/kg负荷剂量的普通肝素，置入ECMO之后以初始剂量5～10 IU/kg持续微量泵入普通肝素，并根据ACT、APTT及患者有无出血事件等调整剂量。比伐芦定组患者以每小时0.03～0.05 mg/kg的初始剂量持续输注，并根据ACT、APTT的监测结果调整剂量。其中ACT每间隔2～4 h监测1次，APTT每间隔6～12 h监测1次。

1.3 数据收集及处理

参考该领域相关文献报道，从新疆医科大学第一临床医学院电子病历数据浏览系统中收集所有纳入患者的临床基线资料，包括性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、既往心脑血管病病史、ECMO辅助的主要原因、ECMO辅助之前是否进行心肺复苏以及术前相关实验室检查结果等。同时收集两组患者的临床资料，包括ECMO辅助时长、是否成功撤机、院内死亡情况、主要出血事件及血栓事件的发生情况、血制品输注情况、ACT、APTT、抗凝药物相关费用以及住院总费用等。出血事件被定义为消化道出血、脑出血、插管部位出血等临床出血事件。血栓事件被定义为动脉或静脉血栓形成或脑栓塞、肺栓塞等血栓性临床事件或ECMO管路血栓形成［11］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，非正态分布的计量资料采用［M（Q1，Q3）］表示。分类资料以例数及百分比表示。分析两组差异时，符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验，非正态分布计量资料及等级资料采用秩和检验，分类资料采用卡方检验，总数目小于40的样本采用Fisher确切概率法进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线特征比较

两组患者性别、年龄、BMI、既往心脑血管病史、E C M O辅助原因、E C M O辅助前是否行心肺复苏等指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。比伐芦定组患者D-二聚体水平高于肝素组［516.000（223.000，763.500）ng/ml比252.500（97.250，407.750）ng/ml，P=0.045］，而白细胞计数、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数、肝功能、肾功能、凝血功能等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 ECMO 辅助至少24 h 的患者的临床基线特征比较

2.2 两组患者临床事件发生情况比较

在ECMO辅助时长、是否成功撤机、院内死亡率、重症监护室监护时间、出血事件发生率等方面，两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。肝素组患者血栓事件发生率（46.15%比7.14%，P=0.031）以及HIT发生率（34.62%比0，P=0.016）明显大于比伐芦定组，差异均有统计学意义（表2）。

表2 ECMO 辅助至少24 h 患者的临床事件比较

2.3 两组患者抗凝监测相关情况比较

本研究患者均根据相关指南监测抗凝，使用抗凝药物期间监测APTT和ACT以及其他凝血相关指标来共同监测抗凝。APTT目标值要求维持在50～80 s，ACT目标值要求维持在180～220 s。根据ECMO辅助期间监测APTT及ACT的时间点，绘制随时间抗凝监测值的波动分布及趋势（图1～2）。相比肝素组患者，比伐芦定组患者ECMO辅助后72 h内的APTT和ACT值分布更多保持在目标值附近，且变动趋势相对平缓。

图1 两组患者ECMO 置入后APTT 分布及变化趋势 A、B.肝素组；C、D.比伐芦定组

2.4 两组患者血制品输注情况比较

肝素组患者血小板及冷沉淀输注均多于比伐芦定组患者，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。比伐芦定组患者红细胞输注多于肝素组，但差异无统计学意义（P=0.705）。比伐芦定组患者血浆输注明显多于肝素组患者且差异有统计学意义（P=0.017，图3）。

图3 两组患者血制品输注情况比较

2.5 两组患者经济支出情况比较

两组患者总住院天数的差异无统计学意义（P=0.769）。比伐芦定组患者抗凝药物费用高于肝素组患者［11 280（6594，18683）元比88（42，240）元，P＜0.001］，差异有统计学意义。肝素组患者的住院总费用高于比伐芦定组［9 3 1 8 6（64677，121607）元比91504（81050，147333）元，P=0.305］，差异无统计学意义（表3）。

表3 两组患者住院天数及费用比较［M（Q1，Q3）］

3 讨论

尽管ECMO的临床应用已有40多年的历史［12］，但抗凝管理仍然是其辅助期间需面临的挑战［4，13］。抗凝不足会导致血栓形成，从而导致肺栓塞、脑栓塞、氧合器氧合不良等一系列临床不良事件。相反，抗凝过度会导致出血事件，如置管部位出血、消化道出血、脑出血等。肝素因其临床使用经验丰富、可以被鱼精蛋白拮抗、价格低廉等优势，是在ECMO辅助期间最常用的抗凝药［14］。但肝素也有相应的缺点，如肝素抗凝依赖于凝血酶Ⅲ的辅助，因此其抗凝的同时会消耗凝血酶。另外，导致HIT是肝素作为抗凝药最严重的不良反应，HIT的发生会增加患者50%的死亡风险［15］。比伐芦定作为直接凝血酶抑制剂，不消耗凝血酶，其抗凝不仅可以抵抗循环回路中血栓形成，还可以溶解已经形成的血栓，且不导致HIT，较肝素有理论优势［16］。近年来也有研究证实比伐芦定在ECMO辅助期间的优势。Machado等［17］、Giuliano等［18］的单中心回顾性研究中提出，比伐芦定相比肝素可减少患者ECMO辅助期间血制品的输注。Hamzah等［11］回顾性分析32例（3例VVECMO，29例VA-ECMO）患者的抗凝情况，结果显示比伐芦定组达到目标抗凝监测值所使用的中位时间更短（11 h比29 h，P=0.01）；比伐芦定组ECMO相关出血事件的发生率低于肝素组（P=0.002），每日平均住院费用低于肝素组（P=0.03）。也有文献报道尽管ECMO辅助期间肝素和比伐芦定在血栓及出血事件之间无统计学差异，但比伐芦定较肝素更容易抗凝监测管理［19］。另外，比伐芦定半衰期较肝素短（肝素90 min，比伐芦定25 min），故并不会增加其潜在风险［20］。近几年体外生命支持组织（Extracorporeal Support Organization，ELSO）发布的相关指南也有提出比伐芦定较肝素的诸多优势，并肯定了其在临床报道中的积极表现。然而，鉴于前瞻性的随机对照试验报道的有限性，相关指南仍未将比伐芦定明确指定为ECMO辅助期间的首选抗凝药［21-22］。

图2 两组患者ECMO 置入后ACT 分布及变化趋势 A、B.肝素组；C、D.比伐芦定组

通过本回顾性研究有以下发现：（1）在接受VA-ECMO的成人患者中，比伐芦定相比肝素能降低患者血栓事件的发生率。近年来也有不少研究提示在ECMO辅助期间用肝素抗凝较比伐芦定有更高的血栓风险［20，23］。比伐芦定能够降低血栓形成的发生率，考虑与比伐芦定本身结构及其抗凝机制相关。其作为以水蛭素结构为基础的由20个氨基酸组成的单链多肽，是能够与人体内凝血酶活性位点以及相应底物进行可逆性结合的一种凝血酶抑制剂，直接抑制Ⅱa因子的活性，作用靶点确定［24］。比伐芦定可以与游离型或结合型的凝血酶所诱导的血小板结合，并可通过与血小板上凝血酶相互作用而阻断血栓进展。（2）肝素组患者发生HIT的比例明显高于比伐芦定组患者。由于肝素能与血小板特定抗体结合，形成肝素-血小板因子-4抗体复合物，进而消耗并导致血小板继发性减少，因此一旦发生HIT，肝素必须由更安全的抗凝药所替代［25］。（3）比伐芦定组患者输注血浆较肝素组多，这与相关文献报道相反［26-27］。考虑本次研究中，尽管两组患者出血事件发生率之间的差异无统计学意义，但比伐芦定组患者出血事件发生率高于肝素组，因此需要输注更多的血浆及红细胞。但因回顾性研究，无法取证患者当时具体的失血量。（4）尽管比伐芦定价格昂贵，但其应用并不增加患者的住院总费用。也有文献报道比伐芦定的应用能使患者住院总费用降低，是更经济的选择［11］。（5）本研究通过描绘两组患者E C M O辅助期间ACT、APTT随时间的分布及变化趋势发现比伐芦定组患者的ACT及APTT较肝素更能平稳地维持在目标范围内及目标范围附近。ACT是基于全血的快速护理点测试方法，因取材快、床旁即可操作、出结果迅速，在临床上常用，但对肝素的敏感性欠佳。APTT反映内源性凝血途径的凝血活性对深静脉血栓等比较敏感［28］。ACT和APTT作为临床上常用的抗凝监测指标，近年来有随机对照研究报道因比伐芦定的半衰期较肝素更短等原因，较肝素易于监测管理［19，29-30］。

本研究存在一定的局限性，进行回顾性研究，缺乏随机性，且样本量少，可能导致后期结果存在一定的偏倚。另外，本研究仅针对接受VA-ECMO的患者进行研究，未能覆盖接受VV-ECMO患者的情况。因此，需要更多大样本量、前瞻性的随机对照研究来评价比伐芦定与肝素在接受ECMO辅助的成人患者中的安全性和有效性。

本研究发现成人接受VA-ECMO辅助期间使用比伐芦定抗凝较肝素可降低患者的血栓事件及继发性血小板减少的发生率，较肝素更安全且有效。比伐芦定的监测值更稳定地维持在目标值范围，较肝素更容易监测管理。此外，比伐芦定的应用并不增加患者的住院总费用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突