冠心病患者血清超敏C反应蛋白及脂蛋白相关磷脂酶A2水平与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度的关系

贾曼华 王国忠 闫建颖 王营

冠心病是目前临床多发的心血管疾病，急性心肌梗死及稳定型心绞痛是冠心病较为多发的两种类型［1］。冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度降低，冠状动脉粥样硬化斑块性质变得不稳定，给患者带来生命危险。越来越多的研究结果证实，包括脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprorein-assoeiated phosPhohPaseA2，Lp-PLA2）在内的某些炎性反应介质与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度的变化密切相关［2-3］。但具体机制仍有待更多的研究佐证。本研究选取首都医科大学附属北京潞河医院178例冠心病患者，探讨血清超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及Lp-PLA2水平与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2014年1月至2018年1月首都医科大学附属北京潞河医院心内科收治的住院及行冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）检查确诊的冠心病患者。纳入标准：（1）符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［4］及相关并发症者；（2）签署知情同意书者。排除标准：（1）入院前15 d内服用过他汀类及其他类型的降脂药物者；（2）既往冠状动脉支架置入史或冠状动脉旁路移植术者；（3）既往先天性心脏病（先心病），心肌病，瓣膜病及肝、肾、胃等器质性疾病或功能不全者；（4）代谢、造血、凝血、免疫系统疾病及各种恶性肿瘤者；（5）未签署知情同意书者。根据临床综合确诊信息将ST段抬高型心肌梗死的患者178例分成3组：不稳定型心绞痛组83例，CAG显示管腔直径减少70%～75%［5］，严重影响血供；稳定型心绞痛组52例，CAG显示有缺血症状及心电图改变，狭窄＞50%且心肌酶及心肌损伤标志物正常；急性心肌梗死组43例，CAG显示有缺血症状，心电图呈动态改变，狭窄＞50%和心肌损伤标志物显著升高。本研究涉及的所有病例资料均来自电子病历系统（electronic medical record system，EMRS）。

1.2 研究方法

1.2.1 hs-CRP和Lp-PLA2水平测定 （1）在无炎症或感染条件下（代谢稳定）进行hs-CRP测定，以mg/L表示；（2）入院后，采集患者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心5 min，取上清液于-80℃保存待测，采用自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司，AU680），以ELISA法检测hs-CRP水平，采用免疫比浊法检测Lp-PLA2水平［6］；（3）选取灵敏度高（通常应≤0.3 mg/L，如用于研究应低至0.15 mg/L）的试剂盒（深圳精美工程公司）；（4）对检测系统进行校准，采用4参数logit-log等模式制备校准曲线；（5）试剂应采用符合世界卫生组织的CRP标准品85/506或国际临床化学联合会/欧洲标准物质局/美国病理家学会用国际有证参考材料470标准。

1.2.2 冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度检测 采用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）评价各个患者冠状动脉内的纤维帽厚度。检测过程由2名经验丰富的医师共同完成。OCT检查实施方法：行OCT检查前常规冠状动脉内给予硝酸甘油200 mg，校正光纤，采用0.014 in（1 in=2.54 cm）导引导丝通过待检查病变，在X线指引下将OCT阻断导管通过导引导丝引导到达病变远端， 然后撤出导引导丝，将显像光纤通过OCT阻断导管送达病变远端，后撤阻断导管至待检查病变近端5 mm左右，造影定位OCT阻断导管和光纤头端的位置。根据检查血管的直径和图像质量，用0.54～1 atm（1 atm=101.325 kPa）压力阻断血流，以林格液0.5～1.2 ml/s冲洗待检查的管腔，应用自动回撤系统由远至近采集检查血管节段图像以供分析。最后使用设备自带软件测量， 测量管腔直径、斑块最大直径、管腔狭窄率。所有的测量数据由同一操作者测量3次，取平均数作为最终数据。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者各项基线资料比较

三组患者性别、年龄、合并高血压病、吸烟史、合并糖尿病、冠心病遗传、静息心率、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、身体质量指数、纤维蛋白原及累及罪犯血管比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 三组患者各项基线资料比较

2.2 三组hs-CRP、Lp-PLA2和纤维脂质斑块纤维帽厚度比较

三组hs-CRP、Lp-PLA2和纤维脂质斑块纤维帽厚度水平两两比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

表2 三组hs-CRP、Lp-PLA2 和纤维脂质斑块纤维帽厚度比较（±s）

表2 三组hs-CRP、Lp-PLA2 和纤维脂质斑块纤维帽厚度比较（±s）

注：hs-CRP，超敏C 反应蛋白；Lp-PLA2，脂蛋白相关磷脂酶A2；a，与不稳定型心绞痛组比较，P ＜0.05；b，与稳定型心绞痛组比较，P ＜0.05。

项目 不稳定型心绞痛组（83 例） 稳定型心绞痛组（52 例） 急性心肌梗死组（43 例） t 值 P 值hs-CRP（mg/L） 3.12± 1.15 7.17± 1.62a 16.42± 8.67ab 121.196 ＜0.001 Lp-PLA2（IU/L） 387.12±104.23 878.23±134.79a 1028.42±102.42ab 655.329 ＜0.001纤维脂质斑块纤维帽厚度（μm） 66.45± 20.53 54.31± 10.23a 45.75± 9.46ab 126.659 ＜0.001

2.3 不同纤维脂质斑块纤维帽厚度患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平比较

纤维脂质斑块纤维帽厚度≤65 μm患者（59例）的hs-CRP［（7.12±2.13）mg/L比（2.31±0.73）mg/L，t=22.196，P＜0.001］、Lp-PLA2［（321.57±57.36）IU/L比（178.57±34.72）IU/L，t=20.645，P＜0.001］水平均高于＞65 μm患者（119例），差异均有统计学意义。

2.4 血清hs-CRP及Lp-PLA2水平与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度的相关性

冠心病患者血清hs-CRP（r=-0.613，P＜0.001）及Lp-PLA2水平（r=-0.604，P＜0.001）均与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度呈负相关。

3 讨论

冠心病是心内科多发疾病。该病的危险因素较多，分可改变和不可改变危险因素两种。前者包括高血压病、血脂异常、不良生活方式等，后者包括性别、年龄、家族史等［7］。有研究证实，Lp-PLA2与冠心病患者急性心肌梗死及稳定型心绞痛的发生、发展等均密切相关［8］。Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，其分泌源包括巨噬细胞、T细胞和肥大细胞（血管内膜），临床上又将其称作血小板活化因子乙酰水解酶［9］。正常表达时对机体有益，但超过临界点时，则对机体有害。而Lp-PLA2表达水平越高，预示着疾病越严重。hs-CRP是血浆中的一种C反应蛋白，是一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物［10］。hs-CRP水平的升高程度反映临床斑块稳定性、冠状动脉病变的严重性及预后的危险性。未行介入治疗的冠心病患者纤维脂质斑块纤维帽厚度具有预测患者预后的意义，其与因心绞痛再住院的发生率呈正相关［11］。

本研究结果显示，三组hs-CRP、Lp-PLA2和纤维脂质斑块纤维帽厚度水平两两比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。纤维脂质斑块纤维帽厚度≤65 μm患者的hs-CRP、Lp-PLA2水平均高于＞65 μm患者，差异均有统计学意义（均P＜0.001）。本研究发现，根据斑块的形态学及声学特性，斑块纤维帽厚度低于65 μm为易损斑块。在进行分组分析时以65 μm斑块纤维帽厚度为分界，旨在探讨斑块的稳定情况与hs-CRP、Lp-PLA2水平表达情况［6，12］。本研究结果显示，冠心病患者血清hs-CRP及Lp-PLA2水平均与冠心病纤维脂质斑块纤维帽厚度呈负相关，表明不同类型冠心病患者的hs-CRP、Lp-PLA2和纤维脂质斑块纤维帽厚度存在明显差异，不稳定型心绞痛组和急性心肌梗死组患者的炎症反应重于稳定型心绞痛组患者，冠状动脉病变更严重；纤维脂质斑块纤维帽厚度的排序为稳定型心绞痛组＞不稳定型心绞痛组＞急性心肌梗死组。分析原因，不稳定型心绞痛患者的血清hs-CRP和Lp-PLA2水平均高于稳定型心绞痛患者，稳定型心绞痛患者出现斑块钙化的比例较高［12］。与稳定型心绞痛患者比较，不稳定型心绞痛患者冠状动脉粥样硬化斑块表现为纤维帽更薄、更多的纤维帽侵蚀、更多的破裂斑块［13］。急性心肌梗死患者脂质斑块纤维帽最薄，最多见斑块破裂、血栓及不稳定脂质斑块［14-15］。Lp-PLA2在人体血循环中约2/3比例与低密度脂蛋白颗粒结合，其与动脉壁上的低密度脂蛋白在氧化应激作用下可转化成氧化型低密度脂蛋白，然后进一步激活低密度脂蛋白中的Lp-PLA2，会导致巨噬细胞受刺激而出现增殖， 趋化炎症细胞，诱导易损斑块形成［13］，与斑块丧失稳定性甚至破裂密切相关。Lp-PLA2在稳定斑块中表达较少，而在易损或破裂斑块中则大量表达，说明斑块纤维帽厚度较大的易损斑块的Lp-PLA2表达量低，Lp-PLA2与纤维帽厚度呈现一定的负相关性，说明Lp-PLA2可以作为新型的炎症因子，对冠心病患者的斑块稳定性具有一定的预测作用［14］。

综上所述，冠心病患者血清hs-CRP和Lp-PLA2水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度均呈负相关，二者均可作为冠状动脉粥样硬化斑块状态的评估因子，或可成为未来冠心病二级预防与治疗的新靶点。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突