川崎病冠状动脉损伤患儿血清可溶性人基质裂解素2的浓度及临床意义

李星云，江德勤，周 宏

（自贡市第四人民医院儿科，四川 643000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种以全身血管炎为病理改变特点的急性出疹性疾病，好发于5 岁以下儿童。KD常累及心血管系统，20%～25%患儿并发冠状动脉损伤（coronary artery lesion，CAL），且经免疫丙种球蛋白（intravenous immunoglobin G，IVIG）治疗后仍存在3%～5%患儿并发冠状动脉瘤，KD 已成为小儿后天心脏疾病的首要风险因素［1-2］。目前，超声心动图仍为KD 并发CAL 诊断的主要方法，但其诊断标准可能比实际CAL 程度低。可溶性人基质裂解素-2（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）为新型心血管病生物标志物，可通过ST2/白细胞介素（interleukin，IL）-33信号通路在动脉粥样硬化、免疫调节及炎症反应中发挥重要作用［3］；有部分研究发现，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血清sST2 浓度异常增高，且与冠状动脉病变严重程度呈正相关［4］。但目前sST2 在KD 并发CAL 早期诊断的研究尚无报道，本研究旨在探讨血清sST2 浓度在KD 并发CAL 患儿早期诊断中的价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年10 月至2019 年12 月自贡市第四人民医院住院治疗的155 例KD 患儿的临床资料，KD 诊断符合2005 年日本厚生省制定的KD 诊断标准［5］，CAL 诊断符合《诸福棠实用儿科学》中的诊断标准［6］，且排除心肌病、心脏瓣膜病；细菌及病毒感染；慢性阻塞性肺病、支气管哮喘；恶性肿瘤；对IVIG 治疗耐受患儿。其中无CAL 组99 例，男53 例，女46 例，年龄（2.64±0.71）岁；合并CAL组56例，男29例，女27例，年龄（2.75±0.68）岁。根据KD 冠状动脉病变分级标准［7］将CAL 组患儿分成冠状动脉扩张亚组30 例、小中型冠状动脉瘤亚组15 例及巨大冠状动脉瘤亚组11 例。同期，选取本院体检科健康检查正常儿童30 名为对照组，男17 例，女13 例，年龄（2.68±0.65）岁。3 组研究对象性别、年龄等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。入选儿童家属均签署知情同意书，本次研究通过本院伦理委员会审查。

1.2 方 法

所有患儿入院后24 h 内给予IVIG 治疗，即予2 g/（kg·d）冻干静脉注射人免疫球蛋白（博雅生物制药集团股份有限公司，国药准字S10980009）冲击治疗，30 mg/（kg·d）阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021）口服。收集所有患儿及对照组外周静脉血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝，3 000 r/min 离心3 min 后取血清层，-20 ℃保存待测。采用酶联免疫法检测血清中sST2 浓度，检测试剂盒购自美国R&D 公司。并检测KD 患儿白蛋白、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度、白细胞（white blood cell，WBC）计数、血小板及红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等指标，超声心动图检查冠状动脉内径。

1.3 统计学分析

本研究采用SPSS 22.0 进行分析。计量资料以（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。采用Logistic回归分析KD 合并CAL 风险因素，并采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清sST2、CRP的诊断价值。采用Pearson相关分析对各因素的相关性进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组研究对象实验室检测指标比较

与对照组比较，非CAL 组和CAL 组患儿血清sST2、CRP 浓度和WBC 计数、ESR 均显著增高，而血清白蛋白浓度、血小板计数均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；非CAL 组与CAL 组上述指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3 组研究对象实验室检测指标比较 ［］

表1 3 组研究对象实验室检测指标比较 ［］

注：与对照组比较，*P＜0.05；与非CAL 组比较，1）*P＜0.05

2.2 血清sST2 与相关实验室指标的相关性分析

将CAL 组患儿血清sST2、CRP、白蛋白浓度及WBC 计数、血小板计数、ESR 等变量纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示sST2（OR=1.637，95%CI：1.242～2.067，P＜0.001）、CRP（OR=1.041，95%CI：1.005～1.135，P＜0.05）均为KD 合并CAL 的独立危险因素。经Pearson 进一步分析发现，sST2与CRP 呈正相关（r=0.864，P=0.026）。

2.3 不同冠状动脉损伤程度患儿血清sST2 浓度比较

冠状动脉扩张亚组、小中型冠状动脉瘤亚组及巨大冠状动脉瘤亚组患儿血清sST2 浓度、冠状动脉内径比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同CAL 程度患儿血清sST2 浓度及冠状动脉内径比较 ［］

表2 不同CAL 程度患儿血清sST2 浓度及冠状动脉内径比较 ［］

2.4 血清sST2 诊断KD 合并CAL 的效能

血清sST2 诊断KD 合并CAL 的ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.843，诊断临界值为73.57 μg/L，CRP 诊断KD 合并CAL 的AUC 为0.706，诊断临界值为58.73 mg/L，sST2 与CRP 诊断KD 合并CAL 的AUC 比较，差异有统计意义（P＜0.05），见图1。

图1 血清sST2、CRP 诊断KD 合并CAL 的ROC 图

3 讨论

KD 为免疫介导的急性血管炎综合征，CAL 为KD 最常见的并发症，以冠状动脉扩张多见，部分可发展为冠状动脉瘤［8］，从而诱发缺血性心脏病和心肌梗死，严重影响患儿预后。KD 并发CAL 早期临床表现不典型，易造成漏诊和延误治疗［9］。因此，早期诊断CAL 显得尤为重要。sST2 为心肌损伤、心肌纤维化和心脏重构的新型生物标志物，2014 年被中国心力衰竭诊断与治疗指南［10］用于心力衰竭危险分层及预后判断。有学者认为sST2在高危冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）早期识别和冠心病危险分层中具有重要价值［11］。为此，本研究探讨sST2 在KD 并发CAL 早期诊断中的价值。

本研究结果显示，合并CAL 的KD 患儿血清sST2 浓度较未发生CAL 的KD 患儿及健康儿童显著增高，且随着CAL 严重程度的增加，sST2 浓度呈显著增高，提示血清sST2 浓度与KD 并发CAL 存在密切关系。sST2 可以由IL-33 激活，并受控于机体的免疫调控中。ST2 基因编码的蛋白有跨膜型ST2（ST2L）及sST2 两种亚型，ST2L 与IL-33 配体结合可促进Th2 型免疫反应，发挥抗局部纤维化及巨噬细胞形成的反应过程［13］；sST2 亦可特异性结合IL-33 配体，从而阻断IL-33/ST2L 信号通路介导的生物学作用［14］。本研究多因素Logistic 回归分析发现，sST2 与CRP 为KD 并发CAL 的独立风险因素，且二者呈正相关；而ROC 分析结果显示，在预测KD 并发CAL 中sST2 的AUC 为0.843，与CRP（AUC 为0.706）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步表明sST2 在KD 并发CAL 诊断中具有较高的预测价值。何非等［15］研究表明，随着冠心病患者Gensini 积分的增高和冠状动脉病变血管数的增加，血清sST2 浓度增高，且与二者呈正相关，与本研究的结果较为一致，这些均提示sST2 与冠状动脉病变程度密切相关，但其具体作用机制尚未明确。CAL 时慢性炎症被认为是促进斑块形成的关键因素。死亡原因为KD 并发冠状动脉瘤患儿的病理诊断结果显示，损伤冠状动脉血管内皮结构完全破坏，内膜纤维化，并有大量中性粒细胞、单核/巨噬细胞聚集。研究发现，IL-33/ST2L 信号通路能抑制动脉壁慢性炎症，增强动脉斑块稳定性，减少心血管内皮损伤［16］。而sST2阻断了IL-33/ST2L 信号通路，进而阻断了该通路的心脏保护机制。载脂蛋白E（ApoE）动脉粥样硬化模型小鼠研究证实，外源性注射IL-33 能诱导辅助性T1 细胞（促进促炎因子合成，启动炎症反应）向辅助性T2细胞转化，降低机体辅助性T1 细胞因子，且动脉粥样硬化斑块明显缩小［17］。反之，注射sST2 可加速载脂蛋白E－/－小鼠主动脉粥样硬化的形成，竞争性抑制IL-33/ST2L 通路，使辅助性T1细胞占优势，并增大斑块体积［18］，加重CAL。另一方面，IL-33/ST2L 通路对心血管机械牵张力能作出灵敏的应答。CAL 后血流动力学发生明显改变，心肌组织血流功能不足，心肌细胞机械压力增加，进而刺激心肌细胞和纤维细胞表达sST2。

综上所述，血清sST2 与CAL 密切相关，可作为KD 并发CAL 的早期诊断的可靠指标。但是由于KD 在早期主要是血管炎症造成血管的病变，冠状动脉还未梗死，心肌处于急性炎症期，本研究只是发现了急性炎症期sST2 的异常升高，其作用机制及其是否为炎症期的特异性指标尚需要更多实验证实。同时，由于本研究纳入样本量较少，可能导致结果产生偏倚，有待扩大研究样本、多中心深入研究，为KD 并发CAL 的早期诊断和临床治疗提供参考。