急性心肌梗死后非梗死区心肌功能障碍研究进展

吴 晗于 波孙 欢

(吉林大学中日联谊医院心内科,长春 130033)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后,心脏重构涉及整个心室的结构改变,包括整体收缩功能受损和心腔扩张[1]。 左室重构被认为是心力衰竭和死亡的主要原因,不良重构在心梗后数小时内即可发生[2],可持续数周至数月。 而当左室射血分数<50%时,收缩末期容积表现出比左室射血分数更优的预测价值[3]。 人们普遍认为心肌梗死对心脏结构与功能的影响主要集中在梗死区,但研究者逐渐观察到非梗死区心肌(noninfarcted myocardium,NIM)也可受到影响。 早期的研究认为重塑期间左心室扩张和离心性肥大与NIM之间节段性功能差异的持续存在相关[4]。 新近的研究对于NIM 在与心脏整体功能的关系方面取得了突破性新认识,并发现了NIM 功能障碍是导致整体心功能丧失的重要原因。 NIM 功能障碍可能继发于梗死区的形态及功能重构[5]。 Yan 等[6]研究表明非梗死区范围,特别是梗死交界区(adjacent noninfarcted myocardium,ANM)的范围,是心肌梗死后死亡率的一个强有力的预测因子,同时该类区域收缩功能的恢复可以使心梗后的整体心功能受益[7]。NIM 在形态、力学、电活动等等方面,具有不同于梗死区的特点。 然而目前的临床和基础研究集中在对NIM 的失调机制和诊疗上,其功能改变的病理生理机制尚未完全明确,同时NIM 的功能改变对于心肌梗死患者的预后及不良事件的发生尚未引起足够重视[6]。 因此,更好地了解NIM 的重构过程和其对心功能改变的影响对于改进目前的治疗方法和指导临床决策,达到减少心梗后充血性心力衰竭的发展意义重大。 本文将NIM 的相关进展进行综述,以期提高对心肌梗死病人非梗死区心肌保护重要性的认识。

1 流行病学

目前关于NIM 的功能改变尚缺少大规模的临床研究,但从目前相关研究结果来看心肌梗死后NIM 功能改变并不在少数。 2019 年一篇关于NIM的纵向应变研究中,所有位于非梗死区的节段中,约37%在1 周出现了应变的异常,而其中一半的患者都出现了NIM 应变的降低[8]。 在一篇关于灌注-收缩不匹配的研究中得出结论:超过一半的运动减退的NIM 左心室节段不是由“罪魁祸首”冠状动脉供血的[9]。 虽然目前还没有大规模的临床研究,但迄今为止观察到的NIM 功能减退并不是个例现象,关于具体的流行病学数据需要进一步的大规模研究数据证实。

2 梗死区与非梗死区的界定和检测方法

目前对于心肌梗死后梗死区及NIM 的检测方法并不完全统一,NIM 包括ANM 及远隔非梗死区(remote non-infarcted myocardium, RNM):一般认为与梗死区解剖上直接相邻,伴有或不伴有功能改变的心肌为ANM;而其余解剖上远离梗死区的心肌为RNM。 由于应用的检测方法不尽相同,其敏感度也各不相同,以下为常用的区分梗死区与NIM 的方法。

2.1 缺血坏死的运动及病理染色

在动物实验中,人为的造成急性心肌梗死模型,后取离体心肌进行切片、固定、染色。 根据区域心肌的染色情况不同,判定不同区域的血流量,心肌存活情况等变化[10]。 一些动物研究中根据心肌灌注断层显像判定心肌的缺血程度,以此定义梗死区及NIM[11]。 在此类方法中,人为造成目标血管的闭塞,应用单星蓝溶液组织染色判定缺血及坏死程度,并以此为依据界定梗死区及NIM。 三苯基氯化四唑溶液(triphenyl tetrazolium chloride,TTC)灌注基于坏死心肌细胞的心肌脱氢酶活性丧失对梗死区、非梗死区进行判定[2]。 该种方法用于动物实验中,在离体心肌中进行判定,因此临床应用时具有局限性。 大鼠心肌梗死模型中,经磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)测量术后6 周收缩末期无运动和径向增厚的区域为梗死区[12],Kramer 等[13]应用绵羊梗死模型于术后6 个月应用MRI 测量变薄的组织判定为梗死区域,余为NIM。

2.2 根据梗死相关动脉的空间分布判定

冠状动脉各分支的供血范围及其与心室各节段的对应关系已经被诸多文献报道[14-15],其中一些充分考虑了冠脉走行变异对供血区域的影响[16]。根据冠状动脉病变与心室节段的对应关系来判断梗死区与NIM 的做法不在少数,一般认为罪犯血管供血区域为梗死相关区域,并结合磁共振[8]或冠状动脉解剖[9]等对梗死区、NIM 进行判定。

2.3 结合磁共振延迟强化判定

此类方法根据心肌强化程度的不同界定NIM。在一些动物实验中,晚期钆增强心脏磁共振成像

( late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance, LGE CMR)图像中的梗死范围和梗死质量是根据信号强度来定义NIM[17]。 另一种利用CMR 来进行NIM 的判定方法为根据瘢痕组织所占比例判定[18],瘢痕组织≥25%的节段被认为是梗死区,而瘢痕组织≤25%的节段,并与梗死区直接相连被认为是ANM,其余心肌为RNM。 另外LGE-CMR可判定微血管阻塞区域(定义为心内膜下低强化区域,周围为高强化),在有些研究中将微血管阻塞区域判定为梗死区的一部分[6]。

2.4 根据正电子发射断层显像-X 线计算机体层成像( positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)代谢率判定

PET-CT 可以根据葡萄糖利用率比值判定梗死区域,计算血流与代谢比值[19],并根据此来进行NIM 的判定。 血流指数>80%的地区被认为是正常的[19],血流与代谢比值>1.2 被认为是匹配模式,其中血流量减少的区域(即PET 上的匹配或不匹配模式)被认为是梗死区。 梗死相关区域周围的一排长方体被标记为ANM,其余心肌被认为是RNM。

3 非梗死区心肌功能障碍的病理生理与评价方法

3.1 非梗死区组织学改变

急性心肌梗死后组织水平的改变不止局限于梗死区,经报道NIM 的心肌细胞可出现不成比例的细胞肥大,ANM 心肌细胞体积大于RNM,这些区域的机械功能障碍被认为与细胞肥大有关[20]。 在正常灌注的ANM 中观察到凋亡的空泡化心肌细胞,这与caspase-3 的上调有关[21]。 ANM 心肌细胞比RNM 区心肌更长[22]。 Masson 组织染色示ANM 区的心肌组织水肿、组织间隙增大,以及心肌纤维的断裂、溶解和结缔组织增生[23]。

3.2 非梗死区灌注及冠状动脉血流储备改变

关于NIM 的血流灌注及微血管的改变目前逐渐受到研究者关注。 梗死心肌中的微血管功能障碍在心肌梗死的慢性期可起着增加梗死范围、阻碍左心室功能并促进左心室重构的功能作用。 据报道,即使在由正常冠状动脉供应的RNM 区域,微血管功能也受到了损害[24]。 NIM 心肌微血管功能障碍可表现为更广泛的坏死和心功能恶化[25]。 在2020 年一篇关于基于CT 灌注成像的心肌血流量研究中得出了相似的结论:研究显示急性心肌梗死后,受损心肌可能有不同程度的损伤和广泛的心肌微循环损害,结果表明,心肌微血管损伤与心肌损伤程度密切相关,RNM 至梗死区的灌注梯度降低[26]。 尽管NIM 的微血管灌注是受损的,但只根据灌注的改变似乎并不能解释NIM 功能改变的原因。 Qiu 等[9]研究中提及一些急性心肌梗死的患者心室扩张的范围可能超过罪犯血管供血区域,实时心肌灌注造影结果显示约有38.0%的运动不足的心室节段有正常的心肌灌注,同时Jackson 等[21]的研究也表明收缩功能下降的ANM 区域并未观察到明显的灌注受损,且在该部分心肌中,增加血流量并未观察到收缩功能的改善。 Schmidt 等[27]观察到在注射造影剂后ANM 区域的血流动力学与RNM区域的血流动力学是相同的,这表明ANM 区域内的毛细血管灌注和/或密度得到了充分的保护。 这些证据都提示急性心肌梗死后的患者广泛的功能异常与心肌微循环灌注缺陷之间的关系有待进一步阐明。 此外,新的动物实验表明梗死后的血管生成反应始于ANM 区域,并延伸到坏死的梗死核心。这种反应在梗死后2~4 d 即可发生[28]。

3.3 非梗死区机械应力和收缩功能改变

ANM 区域的壁应力升高[20,29],这被认为与神经体液激活因素一起刺激了细胞肥大。 左心室容积与室壁厚度比例增加,提示壁应力升高。 由于几何因素的变化,梗死区和NIM 交界处的壁应力可能最大。 Jackson 等[30]研究表明急性心肌梗死后交界区心肌的心肌壁应力立即增加,这种增加主要是由于心内膜曲率的减少,应力的改变被认为与收缩功能障碍有一定关系。 梗死区和ANM 之间周向应变和周向应变达峰时间有显著差异[17],这也提示了在存活组织和梗死组织的交界处心肌的机械应力增加。

Yang 等[31]在动物实验中发现AMI 后24 h NIM出现收缩降低,Karthikeyan 等[11]在动物实验中应用CMR 定量评价急性心肌梗死后局部力学改变,证实与梗死前相比,NIM 的收缩期壁厚较基线减少。 同时NIM 区域降低了心肌的速度、周向应变和应变率,这反应了区域运动的减弱。 Kramer 等[32]利用MRI 评估急性前壁心肌梗死患者收缩功能,发现再灌注后1 周内出现的NIM 收缩功能障碍在8 周内得到了显著改善,这被认为与及时的再灌注治疗及血管紧张素转换酶抑制剂的应用缓解了心肌顿抑相关。

ANM 区域的收缩功能障碍在急性心肌梗死后较早出现,并且其严重程度已被证实是不利重构过程的重要病理生理学特征之一[33]。 Jackson 等[30]在绵羊心尖梗死模型中观察到灌注正常ANM 的收缩力下降,且该功能下降区域在8 周内不断扩大,这被认为与心肌梗死后左室不良重构密切相关。 在ANM 区域,收缩变形的径向和周向峰值应变时间明显较梗死区提前[34]。

Ito 等[35]发现心肌梗死后经皮冠状动脉成形术后1 个月RNM 出现了代偿性过度收缩,相似的结论出现在Jaarsma 等[36]研究中,他们发现约67%的患者入院12 h 内出现了RNM 的运动亢进。 而Husser等[37]应用CMR 分析梗死面积及收缩期室壁增厚,显示ST 段抬高型心肌梗死的患者发生心梗后1 周时,无论梗死面积大小如何,RNM 收缩与对照组均无差异。 6 个月后仅在小面积梗死中可观察到RNM 轻微的过度收缩,在中度和大面积梗死患者中,RNM 运动与对照组无明显差异。 以上研究表明心肌梗死对RNM 局部收缩力的变化及机制仍具争议性(部分相关研究可见表1),相关问题有待进一步阐明。

1.5 统计学处理 采用 SPSS 21 软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以 ±s 表示，重复测量资料的比较采用单因素重复测量资料的方差分析，两相关样本比较采用配对样本 t 检验，两组间比较采用两独立样本 t 检验，有序多分类资料的比较采用 Wilcoxon 秩和检验。检验水准（α）为 0.05。

表1 非梗死区心肌功能障碍的研究列表Table 1 Research list of non-infarct myocardial dysfunction

3.4 非梗死区电活动改变

梗死后心肌可能具有明显的空间异质性,研究证明部分患者的ANM 区域分布着岛状存活心肌[27],这可能会造成传导缓慢的区域,从而成为发生致命性折返性心律失常的基质。 ANM 区存在岛状存活心肌的患者心率变异性分析的极低频频段(very low frequency, VLF)降低——被认为是室性心律失常风险的评价指标,这一指标在ANM 区域不存在岛状存活心肌的患者中明显升高[18],而多变量分析显示,ANM 区域岛状存活心肌的存在是VLF最强的独立预测因子。 针对ANM 区传导速度的动物实验研究中,在距梗死边界±2 mm 的ANM 区域中,起搏成功率和ECP 形态发生了明显变化,ANM区域的刺激与其内的低振幅电活动和周围心肌的延迟激活有关,但该区域传导速度并未降低[38]。 这可能提示着这些区域中的心脏电活动异质性明显增加,随之而来的折返性心律失常的风险也相应增加。

3.5 非梗死区心肌的代谢改变

对于NIM 的代谢改变较早的研究提示NIM 葡萄糖摄取增加,Fragasso 等[39]针对35 例既往心肌梗死患者研究中,显示9 名没有表现出明显的灌注缺陷患者中NIM 的葡萄糖摄取增加。 Glogar 等[40]研究认为,由于ANM 侧支循环的增加,ANM 的代谢变化晚于梗死区出现,且变化幅度小于梗死区。

可见梗死区与非梗死区心肌在力学、功能、组织和形态等方面存在不同的病理生理变化,此种变化势必对心肌梗死患者心功能异常产生影响,也是今后改善心肌梗死病人心功能和预后的干预要点。

4 非梗死区心肌功能障碍的机制

关于NIM 的功能改变,特别是ANM 的力学、电活动等功能障碍及其扩展、恶化有较多的解释。 冠状动脉闭塞后即刻NIM 间的区域功能差异被归因于急性心肌梗死后局部壁应力分布的差异,而后ANM 区域可能在生化和细胞水平上发生根本性改变,可表现为心肌的肥大和凋亡。 NIM 的功能改变是进行性过程,是由于拉伸引起的心肌细胞凋亡最终导致整体性心室功能障碍[41]。

Hu 等[42]研究提示ANM 心肌能量产生的异常可能是持续的心肌细胞功能障碍的原因之一。 动物实验研究显示ANM 区域的ATP 含量下降,心肌肌酸激酶异构体蛋白表达的降低也更为严重。 ATP含量和ATP 生产关键酶表达的下降提示ANM 区域的能量不足可能导致了从代偿性左室重构向充血性心力衰竭的转变。 心肌梗死后,NIM 功能的异常可能与酪氨酸激酶途径激活的区域差异有关[22]。同样Yang 等[43]研究发现ANM 区域内存在大量提示整体线粒体功能障碍和高能磷酸盐穿梭和利用受损的变化,这可能导致ANM 心肌能量异常和收缩功能障碍。

蛋白质组学分析表明,ANM 区域还存在一些可能导致细胞损伤和凋亡的蛋白质水平变化[43]。 如肌营养不良蛋白(DMD)-肌聚糖复合物的组成部分,包括DMD 本身,在ANM 区域显著下调,这可能使心肌膜容易受到损伤,同时蛋白质组学分析也证实,在ANM 区域中,共伴侣蛋白Bcl-2 相关的athanogene 3(BAG3)的表达显著下调。 BAG3 被证明与Hsc70 相互作用,对于维持肌原纤维的完整性至关重要[44]。 ANM 区域中DMD-肌聚糖复合物和BAG3 成分的下调表明,心肌梗死后不能保持肌膜和肌原纤维的完整性可能是导致该组织细胞死亡增加的原因之一。 在ANM 区域,金属蛋白酶及其组织抑制剂相关的调节因子活性改变被认为是导致基质重构的机制之一[45-46]。 Cheng 等[47]认为心肌牵张导致氧化应激和诱导细胞凋亡,可能在心室重构过程中发挥一定作用。

炎症的参与可能和NIM 的功能改变密切相关,最近研究的证据表明,炎症标志物的显着增加和ANM 功能障碍的出现都可以预测死亡风险,而这两种现象是密切相关的,且心肌梗死后ANM 区域炎症反应的增强与室性心律失常底物的产生和心源性猝死的易感性有关[48]。

动物研究为组织异质性在心肌梗死后心律失常发生中的潜在作用提供了有价值的见解。 电重构发生在ANM 区域,来自既往心肌梗死和药物难治性室性心动过速患者的心肌标本的组织学检查进一步佐证了这一点[52],发现存活的心肌细胞孤立的束状交织在纤维组织中。 这些存活的细胞可以作为潜在的通道,在纤维组织内形成折返回路,从而引发室性心动过速。 ANM 区域坏死和存活心肌细胞夹杂可能是一个重要的致心律失常底物[27]。有研究示ANM 区域心肌细胞间INa 电流密度下降和失活的不一致性增加了电生理异质性, 容易发生跨壁心肌间的冲动传导速度不一致而造成壁内冲动折返, 从而诱发折返性室性心律失常[53]。 (本次综述所涉及部分动物研究见表2)。

表2 非梗死区心肌功能障碍的动物研究列表Table 2 Animal research list of non-infarct myocardial dysfunction

5 临床意义

目前,多数心肌梗死研究的焦点主要集中在梗死区,但对于NIM 的病理生理变化及其意义仍缺乏有力的探索。 众多报道都证明心肌梗死后NIM 功能也会受到累及,NIM 与梗死区在多种方面均存在不同的病理生理变化(见表3),可表现为收缩能力的下降、力学及代谢改变、微血管灌注受损、不良重构进行性扩展及恶性心律失常发生的增加等等。值得提出的是经研究证明以上改变并不是一过性的,而是持续进展的[29],这种持续进展被认为和左室整体不良重构密切相关,ANM 的延伸对患者梗死后心室重构发生有重要的促进作用。 左室重构时左心室扩大和偏心性肥厚与ANM 与RNM 节段功能的持续差异有关,因此,对梗死面积进一步扩大的预防和控制梗死交界区面积扩大是改善心肌梗死后心功能障碍的新途径,值得我们思考和探索。

表3 梗死区、非梗死区心肌病理生理学改变Table 3 Pathophysiological changes in infarct and non-infarcted myocardium

尽管近年来冠状动脉血运重建的成功率很高,但危及生命的室性心律失常仍然是心肌梗死后死亡的重要原因。 应用CMR 检测到ANM 区域存在组织异质性,这种异质性可能代表存活的心肌细胞与不存活的纤维组织混合的区域,被认为是潜在的心律失常发生的标志物。 许多研究调查了CMR 检测到的心肌梗死后异质性对预后的价值,心肌梗死LGE 的异质性与长期预后不良存在显著的相关性[18]。 ANM 的功能障碍对各种原因的死亡率以及非致命性心律失常的结果有显著的预测作用;即使将年龄和左室射血分数作为混杂因素进行调整后,ANM 面积占总梗死面积的百分比仍与全因死亡率显著相关[34]。 可见,探索NIM 的功能与分布能够对心肌梗死患者的心律失常发生风险和远期预后评价提供依据,并为进一步提高诊疗水平提供新的途径。

由CMR 定义的ANM 范围是心肌梗死后死亡率的独立预测因子,这为发现高风险人群和治疗提供了新的可能。 NIM 的功能改变可能成为一种有价值的风险分层工具,以指导针对心肌梗死后个体患者量身定做的最佳治疗。

由此可见,关于急性心肌梗死后功能障碍区域的研究和探索具有重要意义。 NIM 可在没有明显的灌注缺损的情况下出现功能损害,可以表现为收缩功能的受损,室壁功能障碍,局部应变的降低以及电活动的异常等。 NIM 的功能损害可能有多种因素的相关,其中包括应激、全身炎症反应、细胞重构与凋亡、细胞外基质的改变及局部心肌应力的改变等。 由此可见,我们对NIM 功能障碍及其机制的探索有着重要意义的指导作用,从而为改善心肌梗死患者预后提供新的途径和方法。