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维持性血液透析患者皮肤瘙痒相关发病机制及治疗研究进展

2022-06-25刘钊廖艳唐俊

中国医学创新 2022年15期
关键词:发病机制维持性血液透析尿毒症

刘钊 廖艳 唐俊

【摘要】 尿毒症患者一般需要进行维持性血液透析治疗,发生皮肤瘙痒的概率较高,大部分尿毒症患者会受到皮肤瘙痒的影响。尿毒症患者皮肤瘙痒的成因复杂,本文将尝试探讨相关机制,总结相关病因,以期早日探明该病的发病机制。目前,医疗水平在不断进步,已经有了许多治疗方法应对维持性血液透析患者皮肤瘙痒,药物、手术等多种治疗方法均可使患者获益。本文总结了该病治疗研究进展,可能对提高该病治疗效果有一定的帮助。

【关键词】 尿毒症 维持性血液透析 皮肤瘙痒 发病机制

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Skin Pruritus in Patients with Maintenance Hemodialysis/LIU Zhao, LIAO Yan, TANG Jun. //Medical Innovation of China, 2022, 19(15): -174

[Abstract] Patients with uremia generally need maintenance hemodialysis treatment, and the probability of skin pruritus is high, most uremia patients will be affected by skin pruritus. The causes of skin pruritus in patients with uremia are complex, this paper will try to explore the relevant mechanism and summarize the relevant etiology, in order to find out the pathogenesis of the disease as soon as possible. At present, the medical level is constantly improving, and there are many treatment methods to deal with the skin pruritus of maintenance hemodialysis patients. A variety of treatment methods such as drugs and surgery can benefit patients. This paper summarizes the research progress of the treatment of the disease, which may be helpful to improve the treatment effect of the disease.

[Key words] Uremia Maintenance hemodialysis Skin pruritus Pathogenesis

First-author’s address: Zhongxiang People’s Hospital, Hubei Province, Zhongxiang 431900, China

doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.041

超过半数以上的维持性血液透析患者会受到皮肤瘙痒症状的困扰,发病时严重影响患者的工作和生活,对患者的生活质量造成巨大的影响。部分患者难以入睡,甚至搔抓引起严重的皮损及皮肤感染,增加了维持性血液透析患者的死亡率[1-2]。该病发病机制复杂,尿毒症毒素蓄积,钙磷代谢紊乱,内分泌功能紊乱,免疫功能紊乱及微炎症状态,各种过敏反应,基础系统疾病,皮肤病等均在其中起重要作用。本文总结归纳目前对该病发病机制的研究进展以及治疗方法,以期对解决患者皮肤瘙痒困扰提供帮助。

1 定义

维持性血液透析患者皮肤瘙痒是透析患者常见不适症状,可能严重影响患者的生活质量,且透析治疗可能会促发或加重该症状[3]。可以通过瘙痒评分方法如视觉模拟评分量表(VAS)评分、Duo氏改良瘙痒评分量表等评价患者的瘙痒程度[4]。

2 维持性血液透析患者皮肤瘙痒相关发病机制

皮肤瘙痒是一个复杂的病理生理过程,相关机制有多种可能,包括尿毒症因素、血液透析相关因素、非尿毒症因素等,但目前具体的发病机制尚未明确。

2.1 尿毒症胍类毒素蓄积 患者肾功能衰竭时,体内代谢产物蓄积,引起毒副作用。其中胍类蛋白质代谢产物的蓄积,可明显引起皮肤瘙痒症状[5]。

2.2 鈣磷代谢紊乱 患者长时间维持性透析,容易出现钙磷代谢紊乱,这也是维持性透析患者最常见的并发症之一,该症状可能引发继发性甲状旁腺功能亢进以及导致磷酸盐在皮肤沉积,均可能导致皮肤瘙痒发生[6]。(1)磷酸盐在皮肤异常沉积。血清钙、铝、镁、磷及其化合物在皮肤异常沉积、含量升高是皮肤瘙痒的发病原因之一。当皮肤沉积磷酸镁及磷酸钙,会导致皮肤瘙痒的发生[7]。血钙、血镁、血磷越高,皮肤中钙、镁、磷的异常沉积越多,皮肤瘙痒的症状则会更严重,发病频率也会更高[8]。皮肤中钙、镁、磷的异常沉积会影响患者皮肤柱状细胞释放组胺,也会影响5-羟色胺等的释放。控制血液中钙、镁、磷的水平,可以减少皮肤瘙痒的发生。(2)继发性甲状旁腺功能亢进。继发性甲状旁腺功能亢进会对肥大细胞进行刺激,从而造成组胺释放,镁盐和钙盐会沉积在皮肤中,从而加重皮肤瘙痒。皮肤瘙痒与甲状旁腺功能异常、钙磷代谢紊乱均有一定关系[9-10]。李婷婷等[11]研究发现,将138例尿毒症瘙痒症患者与74例尿毒症无瘙痒症患者的临床资料进行对比,得出尿毒症瘙痒症患者甲状旁腺激素水平高于尿毒症无瘙痒症患者,但logistic回归结果显示甲状旁腺激素水平与皮肤瘙痒无相关性。毕会等[12]研究发现,19例应用德国费森公司生产的高通量透析FX60,19例应用费森F6低通量透析器,治疗1年后高通量透析患者甲状旁腺素显著低于低通量透析患者,且皮肤瘙痒症状有所减轻。甲状旁腺激素水平对皮肤瘙痒是否存在影响,目前还没有定论,但当患者甲状旁腺素水平降低后,皮肤瘙痒症状会有所减轻。

2.3 免疫功能紊乱与微炎症状态 有假说认为皮肤瘙痒属于一种系统性炎症反应,并不属于单纯性皮肤病变,通过部分治疗成功的案例,可推断免疫系统导致的炎症反应改变,辅助性T细胞分化紊乱,也许参与了皮肤瘙痒的发病机制[13]。根据Iman等[14]研究发现,维持性血液透析伴有皮肤瘙痒的患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平较维持性血液透析无皮肤瘙痒的患者更高,血清hs-CRP水平升高在尿毒症瘙痒的强度、严重程度均起到很重要的作用。Oweis等[15]研究发现,维持性血液透析患者血清白介素-31(IL-31)水平升高与尿毒症相关性皮肤瘙痒有关,因此控制IL-31水平就显得很重要。

2.4 血浆组胺水平 导致皮肤瘙痒的内源性因素主要是血浆中组胺水平,当组织受损,或者发生过敏反应、炎症反应时,组胺会从肥大细胞中释放,对神经末梢造成刺激,从而导致疼痛、瘙痒症状发生[12,16-17]。对于健康人群,组胺会从肾脏中排泄,但维持性血液透析患者的肾脏排泄功能明显受损,无法将组胺正常排除,从而容易导致组胺蓄积,引起毛细血管和微小静脉的管壁通透性增加,对身体造成伤害[18-19]。嗜酸性粒细胞也会释放神经肽、神经营养因子、细胞毒性颗粒蛋白,参与皮肤瘙痒的发生。

2.5 周围神经病变 皮肤中有一种C纤维的特殊亚群,对机械感受不敏感,其支配的感受器为化学敏感性感受器,它的放电模式与皮肤瘙痒的症状相似[20-21]。这种C纤维可能是介导皮肤瘙痒症状感觉的传入单位。维持性血液透析伴皮肤瘙痒患者的神经营养因子-4(neurotrophin-4,NT-4)及脑源性神经生长因子(brain-derived neuotrophyic factor,BDNF)也会升高,而Sorour等[22]研究发现,维持性血液透析伴皮肤瘙痒患者NT-4、BDNF水平高于健康者,NT-4水平高于维持性血液透析无皮肤瘙痒患者,表明NT-4水平升高会对皮肤瘙痒造成一定的影响。

2.6 皮肤水分含量减少 当患者皮肤水分含量减少,会出现皮肤干燥,是维持性血液透析患者皮肤瘙痒的发病原因之一[14,23]。在维持性血液透析前后患者容易出现非特异性皮肤病变,其中包括淤斑、指甲改变、皮肤苍白、弥漫性脱发、色素沉着等症状。维持性血液透析患者皮肤瘙痒的情况会根据透析时间增加而加重,这与皮肤干燥的程度有关。皮肤干燥与患者白细胞水平有关,当皮脂腺、皮肤角质层的pH值升高、汗腺萎缩、表皮维生素A浓度升高、外分泌功能减退均易发生皮肤干燥症。对于皮肤瘙痒症状较轻患者,可进行皮肤局部保湿治疗,避免皮肤干燥[24]。

2.7 阿片类物质 阿片类物质是一种免疫系统中的调节因子[25-27],也是一种中枢神经系统神经递质,对于维持性血液透析患者,血清中的β-内啡肽/强啡肽的比值升高,会造成μ-受体过度激活,从而导致κ-受体下降,最终引起内源性阿片系统紊乱,患者随之出现皮肤瘙痒。

2.8 血液透析相关因素 透析过程中发生的皮肤瘙痒需要考虑与血液透析的充分性以及透析用药、透析器材、透析用水等引起的变态反应有关。(1)透析的充分性。充分血液透析及組合型人工肾可以增加大、中分子毒素的清除,从而改善患者的皮肤瘙痒症状,减轻慢性血液透析患者瘙痒的严重程度,血液透析联合血液灌流治疗可以安全、有效地减轻皮肤瘙痒严重程度。毕会等[12]研究发现,高通量透析组磷和β2微球蛋白的下降率高于低通量透析组,且皮肤瘙痒均有所减轻。提示采用高通量透析器进行透析,增加了对于大、中分子毒素的清除,改善维持性透析患者顽固性皮肤瘙痒症状。(2)透析用药、透析器材、透析用水等引起的变态反应。对于在维持性血液透析间期或透析后患者出现严重瘙痒,有可能是因为对透析用药、透析器材如含镍穿刺针、血路管、透析器、消毒剂、黏合剂等,以及透析用水内毒素、残余毒化物等发生过敏反应,从而导致瘙痒的发生[28]。要保证血液净化治疗的顺利进行,一般需要采用肝素等抗凝剂,而部分患者可能对该类药物过敏而导致瘙痒发生[29]。透析器材、管路内残余的消毒液可能诱发过敏反应,刺激患者皮肤,使患者出现瘙痒,另外透析用水内毒素以及细菌数、游离氯等不达标可能导致感染,特别是内毒素过高时,由透析液进入患者体内,也可能诱发过敏,导致皮肤瘙痒的出现[30]。

2.9 其他因素 在透析过程中使用的部分药物也可能导致过敏,最常见的是用于中和肝素的鱼精蛋白,皮肤瘙痒是鱼精蛋白过敏反应的症状之一,需要注意鉴别[31]。此外,患者还可能因为自身的某些疾病引起皮肤瘙痒,如慢性肝病患者时常合并皮肤改变[32]。

3 维持性血液透析患者皮肤瘙痒的治疗研究进展

3.1 基础疾病的治疗 尿毒症皮肤瘙痒常是多种疾病共同导致的结果,根据调查,患者最常见的发病原因包括丙型肝炎病毒感染,内分泌失调、胆汁排泄障碍、过敏或者神经紊乱等[33-34],也可能由综合性因素导致,因此在患者出现皮肤瘙痒时,应仔细询问患者病史,做好相关检查,进行病情评估,在此基础上进行治疗。

3.2 充分血液透析 充分血液透析可以增加大、中分子毒素的清除,从而改善患者的皮肤瘙痒症状,减轻慢性血液透析患者瘙痒的严重程度。

3.3 维持性血液透析患者皮肤瘙痒的药物治疗 药物治疗是改善皮肤瘙痒症状最常用也是最为有效的一种方式,医学在不断发展,皮肤用药的种类也在不断增多,合理的外用和口服药物可以有效地改善患者皮肤瘙痒症状[35]。(1)抗过敏治疗。目前的研究证实,有一部分患者的皮肤瘙痒症状是由过敏引起[36],因此抗过敏治疗药物是常用于血液透析后皮肤瘙痒治疗的药物,如氯雷他定之类的抗组胺药物可以起到一定的效果,氯雷他定可选择性阻断外周H1受体,抑制变态反应,是维持性透析患者皮肤瘙痒的主要治疗方式。但由于该病成因复杂,抗过敏药物单独使用可能效果不佳,通常需要根据患者病因加用其他药物。(2)神经相关治疗。皮肤瘙痒在维持性透析患者中出现较为普遍,而因素较多,在抗过敏治疗的基础上,采用如普瑞巴林、加巴喷丁等抗癫痫药物可能有助于缓解瘙痒,提高患者睡眠质量。鲁娟等[37]进行了一项研究,将140例维持性血液透析后继发皮肤瘙痒的患者分成两组,两组均使用抗过敏治疗,而治疗组加用了普瑞巴林辅助治疗,结果显示,治疗组总有效率达90%,高于对照组(71.43%),且瘙痒VAS评分、改良Duo氏瘙痒评分、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分也明显低于对照组,证实了普瑞巴林对皮肤瘙痒有明显缓解作用。加巴喷丁的与普瑞巴林作用相近,其不仅具有抗异常性疼痛效应,也可用于缓解尿毒症患者皮肤瘙痒的症状,黎翠芬[38]进行了一项研究,在抗组胺药物的基础上加用了加巴喷丁,结果中显示,观察组患者血清β2-微球蛋白(β2-MG)以及甲状旁腺激素(PTH)、hs-CRP较对照组更低,而观察组VAS评分、改良Duo氏评分也更低,证实了加巴喷丁的有效作用。机制可能为加巴喷丁是抑制神经痛的良好药物,透析后皮肤瘙痒与疼痛使用的是同样的神经传导路径,抑制该神经传导路径可能会收到良好的效果。(3)毒素清除治疗。尿毒症是由晚期肾病引起的危险疾病,患者肾脏功能已出现不可逆损伤,大量毒素在体内积蓄,对各个器官和组织造成损害,而皮肤瘙痒可能也是由此引起的。毒素清除治疗对控制患者皮肤瘙痒是行之有效的[39]。使用组合型人工肾等方法提高透析充分性,可以更好地清除尿毒症患者体内毒素。除此之外,使用药物抑制机体毒素分泌或清除毒素也是一种有效方法,如使用非金属磷结合剂、活性维生素D冲击疗法以及硫代硫酸钠治疗等。刘音等[40]研究了硫代硫酸钠在血液透析患者难治性皮肤瘙痒症中的临床应用,将常规综合治疗后仍然出现顽固皮肤瘙痒的46例患者纳入了观察,观察组在常规治疗的同时加入了硫代硫酸钠治疗,结果显示,观察组总有效率明显高于对照组,治疗后,皮肤瘙痒症状也有明显改善。硫代硫酸钠属于高抗氧化性化合物,可以通过抗氧化作用降低过氧化反应,加快自由基清除,实现止痒效果。

3.4 维持性血液透析患者皮肤瘙痒的手术治

疗 肾移植术以及甲状旁腺切除术可能彻底解决皮肤瘙痒情况,甲状旁腺手术可以阻断甲状旁腺激素的分泌[41-42]。而通过肾移植,改善患者肾脏功能,也可使大分子毒素导致的瘙痒症消失。

3.5 物理治疗 目前,关于理疗的研究仍然在进行。理疗一般包括紫外线照射和针灸等。紫外线照射有缓解瘙痒的作用,但并不能彻底解决瘙痒症的问题。而且目前仍然缺乏紫外线照射治疗相关的潜在致癌性的观察研究,因此需要谨慎对待。

4 结语

皮肤瘙痒会给维持性血液透析患者带来巨大的困扰,而其成因是多方面的,由发病机制入手,针对性的采用各种治疗方法缓解患者皮肤瘙痒症状可以明显提高患者生活质量。

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(收稿日期:2022-03-29) (本文编辑:占汇娟)

基金项目:荆门市引导性科研计划项目(2021YDKY135)

①湖北省钟祥市人民医院 湖北 钟祥 431900

通信作者:刘钊

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