血清Lp(a)、Lp-PLA2与老年急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块性质的相关性

朱亚芹 张延红 任晓兰 张晓璇 周岩 王东 陈向华

(承德医学院附属医院 1神经内科,河北 承德 067060;2护理部；3检验科)

急性脑梗死(ACI)是危害中老年人健康的常见脑血管疾病，有着较高的致残率和致死率〔1〕。颈动脉粥样硬化(CAS)在ACI发生发展中发挥着重要作用，研究表明〔2〕，CAS易损斑块脱落及破裂出血是诱发ACI的独立危险因素。目前，临床诊断动脉粥样硬化主要依靠影像学检查，尚缺乏理想的生物标志物。脂蛋白(LP)(a)是一种特殊的脂蛋白，研究发现〔3〕，Lp(a)与心血管病变有着密切关联，是比低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)更适合的冠心病诊断标志物。脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2活性增高能够促进AS的发生发展〔4〕。然而，目前关于Lp(a)、Lp-PLA2在ACI及CAS中的作用仍不完全明确，尤其是针对老年ACI患者的研究少见。本研究通过对老年ACI患者血清Lp(a)、Lp-PLA2水平进行检测，探讨其与CAS斑块稳定性之间的相关性。

1 对象与方法

1.1对象 连续纳入2019年1月至2021年6月承德医学院附属医院神经内科收治的ACI患者100例。纳入标准：①均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》〔5〕中ACI诊断标准，经头颅CT或MRI证实；②首发脑梗死；③入院前未采取任何治疗。排除标准：①严重肝肾功能不全；②有急慢性感染性疾病者；③近2个月内有服用降脂类药物者；④合并恶性肿瘤；⑤近期有外伤、手术史者；⑥伴颈部肿块等器质性病变。其中男62例，女38例，年龄(68.25±4.36)岁；根据颈动脉彩超检查结果，无斑块患者18例，稳定斑块患者28例，不稳定斑块患者54例。另选取同期承德医学院附属医院体检中心老年健康体检者100例作为对照组，经颈动脉彩超检查显示内膜中层厚度(IMT)≤1.0 mm，其中男59例，女41例，年龄(67.25±4.74)岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2一般资料收集 收集患者性别、年龄、身高、体重、病史等临床资料，计算体重指数=体重/身高2。

1.3血清Lp(a)、Lp-PLA2等生化指标检测 观察组均于入院次日采集空腹静脉血，对照组于体检时采集空腹静脉血。离心(3 000 r/min，10 min)分离血清，采用循环酶法检测血清Lp(a)、Lp-PLA2水平，试剂盒为德赛诊断系统有限公司产品；采用散射比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒均为德国西门子医学诊断产品有限公司产品。此外，利用生化分析仪进行LDL-C、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等检测。

1.4颈动脉超声检查 采用飞利浦cx50型超声诊断仪，探头频率为9 MHz。患者取仰卧位，用薄枕垫于颈后，以使得颈部充分暴露。自颈总动脉起始段开始，沿着颈总动脉朝向远心端扫描，直至颈内动脉颅外段；观察血管内径、血管壁各层结构(内膜、中膜、外膜)、IMT、斑块形态、回声等特点。ACS斑块评价标准〔6〕：颈动脉IMT≤1.0 mm，且内膜光滑，判定为正常；1.0 mm

1.5统计学处理 采用SPSS22.0软件进行t检验、方差分析、Logistic回归分析、Pearson相关分析；应用受试者工作特征(ROC)曲线评价各指标对老年ACI患者CAS斑块不稳定的诊断效能。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 与对照组比较，ACI组高血压比例、糖尿病比例、空腹血糖(FPG)、TC、LDL-C、hs-CRP及Lp(a)、Lp-PLA2水平明显增高(P<0.05，P<0.01)；两组性别、年龄等其他一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2ACI患者不同性质斑块组血清Lp(a)、Lp-PLA2水平比较 ACI患者不同性质斑块组血清Lp(a)、Lp-PLA2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；与无斑块组比较，稳定性斑块组及不稳定性斑块组血清Lp(a)、Lp-PLA2水平均显著增高(P<0.05)；与稳定性斑块组比较，不稳定性斑块组血清Lp(a)、Lp-PLA2水平均显著增高(P<0.05)。见表2。

表2 ACI患者不同性质斑块组血清Lp(a)、 Lp-PLA2水平比较

2.3Logistic回归分析 以斑块性质为因变量，以FPG、TC、LDL-C、hs-CRP及血清Lp(a)、Lp-PLA2水平等因素为自变量行Logistic回归分析，结果显示，LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2是ACI患者CAS斑块稳定性的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 ACI患者CAS斑块稳定性影响因素的 Logistic回归分析

2.4Lp(a)、Lp-PLA2与LDL-C的相关性分析 ACI患者 Lp(a)(r=0.311，P=0.026)、Lp-PLA2水平均与LDL-C水平呈正相关(r=0.327，P=0.017)。

2.5Lp(a)、Lp-PLA2及二者联合诊断ACI患者CAS斑块稳定性的ROC曲线分析 Lp(a)、Lp-PLA2二者联合诊断ACI患者CAS斑块稳定性的ROC曲线下面积优于单一指标检测。见表4、图1。

表4 Lp(a)、Lp-PLA2及二者联合对ACI患者CAS斑块稳定性的诊断效能

图1 Lp(a)、Lp-PLA2及二者联合诊断ACI患者CAS 斑块稳定性的ROC曲线

3 讨 论

CAS是ACI的常见原因，而斑块形成是CAS的主要特征。CAS斑块的形成是多因素共同作用的结果，其中脂质代谢失调、血管慢性炎症反应贯穿于整个过程〔7〕。寻找新的能够反映CAS斑块稳定性的血清标志物对于脑梗死病情及预后的准确判断有着重要意义。

Lp(a)由ApoB和肝源性ApoA结合而成，其表达受炎症因子调节〔8〕。Lp(a)主要通过干扰脂质代谢和影响纤溶系统来促进动脉粥样硬化形成。氧化后的Lp(a)能够促进巨噬细胞向泡沫细胞转化，进而促进斑块炎症形成，影响斑块的稳定性〔9〕；另外，Lp(a)能够抑制血浆纤维蛋白溶酶原(PLG)受体，抑制纤溶酶，影响血栓的溶解，进而促进动脉粥样硬化的发生发展〔10〕。研究表明〔11〕，高水平Lp(a)会增加冠心病风险，可能与其导致斑块不稳定性有关。还有研究发现〔12〕，Lp(a)与脑梗死进展相关。本研究结果提示Lp(a)可能与ACI发生有关，这与张茜等〔11〕报道一致。本研究结果提示高Lp(a)水平可能促进CAS稳定斑块向不稳定斑块发展。这可能与Lp(a)的氧化修饰作用有关，存在于Lp(a)上的氧化磷脂(OxPL)可介导促炎性反应，促进动脉硬化进程，增加斑块不稳定性。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的重要成员，主要由巨噬细胞、肥大细胞及淋巴细胞分泌〔13〕。约80%的Lp-PLA2以结合形式存在于血循环中，并且主要与LDL-C相结合〔14〕。Lp-PLA2能够对低密度脂蛋白的氧化磷脂(ox-LDL)产生水解氧化作用，生成脂类促炎物质溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(oxFFA)，这两种物质能够调节炎症因子表达，并发挥促进白细胞聚集及氧化修饰等多重作用，进而产生致动脉粥样硬化效应〔15〕。研究表明〔16，17〕，高水平Lp-PLA2与多种心脑血管疾病的发生发展有关。近年还有研究发现〔18〕，Lp-PLA2与ACI的发病有关。黄利强等〔19〕通过对139例CAS斑块患者进行分析发现，不稳定斑块患者血清Lp-PLA2水平相比稳定斑块患者明显升高，Lp-PLA2能够增加斑块不稳定性，与本研究结果相一致。田小洁等〔20〕收集颈动脉内膜切除术患者斑块样本，分析发现，不稳定斑块相比稳定斑块对ACI有更大的影响，认为活动性斑块能够促进ACI的发生。本研究发现，Lp-PLA2与ACS斑块有关，其可能增加CAS斑块不稳定性，进而在ACI发生发展中发挥作用，这与上述报道相符。

LDL是已得到证实的CAS斑块稳定性的影响因素〔21〕，本研究结果显示，Lp(a)、Lp-PLA2二者联合诊断ACI患者CAS斑块稳定性的ROC曲线下面积相比单一指标检测诊断效能提高，可作为新型诊断指标。

综上，老年ACI患者血清Lp(a)、Lp-PLA2水平增高；Lp(a)、Lp-PLA2与CAS斑块稳定性具有相关性，可能是导致不稳定斑块形成的危险因素。本研究存在一定局限性。首先，样本量较小，难免存在统计偏差；再次，影响CAS的因素众多，本研究纳入指标有限；此外，仅通过颈动脉超声采集CAS斑块，未进行颅内动脉的相关分析，研究方法较单一，今后仍需增加进一步扩大样本量，并且增加新的辅助诊断技术来进行更加深入的研究。