基于FAERS数据库的替格瑞洛相关不良事件信号检测与分析

季春梅，周建成

(南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院药学部，南京 210029)

替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，于2010年在欧洲率先上市，随后于2011年7月在美国上市，2012年11月正式在我国上市，进入我国市场[1]。与临床广泛应用的同类P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷相比，替格瑞洛为非前体药物，其不受CYP2C19基因多态性的影响，能够快速抑制腺苷二磷酸(ADP)介导的血小板聚集[2-3]。目前，替格瑞洛已被多部国内外指南推荐为急性冠脉综合征的一线用药[4-5]。该药的临床应用日渐广泛，但其上市时间还比较短，安全资料缺乏，因此，关注其相关不良反应显得尤为重要。替格瑞洛的药品说明书中列举了临床研究中出现的不良反应，但药品在真实世界的不良反应分布及发生率情况仍需进一步研究。美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)为一个自发报告系统，含有FDA收集的所有药品相关不良事件信息，能在一定程度上反映药品安全性，为监测药品不良反应的重要数据来源[6-7]。本研究借助FAERS数据库，分析替格瑞洛的药品不良事件信号，对替格瑞洛的安全性进行评价，以期为临床安全使用替格瑞洛提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于FAERS数据库(https://www.fda.gov/)中的相关不良事件报告。鉴于替格瑞洛于2011年正式被美国FDA批准上市，本研究提取了2011年第1季度至2021年第2季度(2011年1月至2021年6月)关于替格瑞洛不良事件报告的ASCII数据进行分析。ASCII数据主要包含7个文件：个人信息记录(DEMO)、不良事件记录(REAC)、药物使用记录(DRUG)、治疗结果记录(OUTC)、报告来源(RPSR)、治疗时间(THER)和诊断(INDI)。本研究选用其中的DEMO、REAC、DRUG和RPSR数据进行后续研究。以“Ticagrelor”及“Brilinta”为关键词进行检索，共收集到87 871例报告，从中筛选出以替格瑞洛为首要怀疑的记录，最终纳入34 611条记录。

1.2 数据挖掘

目前，药品不良事件信号检测常用方法为比例失衡法，主要包括报告比值比法(reportingodds ratio，ROR)、比例报告比值比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、贝叶斯可信传播神经网络法和英国药品和保健产品管理局的综合标准法等[8-9]。本研究在比例失衡法四格表的基础上(见表1)，采用ROR和PRR 2种检测指标[10-11]。两者计算公式如下：

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two-by-two contingency table

公式(1)

公式(2)

运用ROR及PRR计算目标药品不良事件与数据库中其他药物对应的药品不良事件发生频率，若目标药品不良事件发生频次和信号强度大于阈值，则提示生成1个信号。一般当数据满足以下标准则提示生成1个信号，即药品与不良事件之间存在潜在关联。具体检测标准为：ROR法中，报告数(a)≥3，且ROR值的95%CI下限>1；PRR法中，报告数(a)≥3，PRR值>2，χ2≥4。

1.3 国际医学用语词典(MedDRA)标准化

FAERS数据库为自发呈报系统，因此其关于不良事件的描述缺乏统一的标准。本研究选用国际人用药品注册技术协调会(ICH)的MedDRA对报告中的不良事件名称按照系统、器官分类(system organ class，SOC)和首选术语(preferred terms，PT)进行规范性编码，使不良事件术语统一标准化[12]。

2 结果

2.1 替格瑞洛相关不良事件报告病例的基本特征

数据处理结果显示，2011年1月至2021年6月美国FAERS数据库中报告不良事件共42 381 679例，其中以替格瑞洛为首要怀疑药品的记录有34 611条，共筛选出10 881例患者，其中男性患者6 241例(占57.36%)，女性患者3 986例(占36.63%)，654例患者性别未知；患者年龄集中于≥18岁，其中>65岁的患者有2 986例(占27.44%)，18～65岁的患者有2 458例(占22.59%)，但49.87%的患者年龄信息缺失；美国报告的不良事件例数最多，共7 288例(占66.98%)，见表2。

表2 2011年1月至2021年6月美国FAERS数据库中替格瑞洛相关不良事件报告的基本信息Tab 2 Basic information on ticagrelor-related adverse event reports in the FAERS database from Jan. 2011 to Jun. 2021

2.2 替格瑞洛相关不良事件的信号检测情况

采用ROR及PRR法，对替格瑞洛为首要怀疑的PT逐一进行信号检测，剔除如超说明书用药、产品问题、产品漏用、使用问题以及器械相关并发症等与药物不相关的不良事件。最终共检测到与替格瑞洛相关的药品不良事件信号317个，涉及13 930例次不良事件报告，基于SOC对上述阳性信号分类，共涉及20个SOC。其中，信号数排序居前5位的SOC为心脏器官疾病，胃肠道疾病，血管与淋巴类疾病，各类检查，呼吸系统、胸及纵膈疾病。另外，累计不良事件报告例次数较多的为心脏器官疾病，呼吸系统、胸及纵隔疾病，全身性疾病及给药部位各种反应，血管与淋巴类疾病，各类检查等，见表3。

表3 替格瑞洛不良事件信号检测结果为阳性的SOCTab 3 SOC with positive adverse event signal for ticagrelor

基于PT的替格瑞洛相关不良事件报告例次数及信号强度排序居前20位的信号见表4。结果显示，替格瑞洛相关不良事件分布较多的为呼吸困难、挫伤和出血等；其中，感觉异常、血压升高、记忆受损、心房颤动、糖尿病、听觉减退和应激等为药品说明书中未提及的新信号。信号强度排序靠前的主要信号为血小板功能检查异常、室性停博和室性心律等；药品说明书中未提及的新信号主要有室性心律、胃肠血管发育异常、窒息感和血胆固醇降低。

表4 替格瑞洛相关不良事件报告例次数及信号强度排序居前20位的信号Tab 4 Top 20 signals ranked by frequency and signal intensity of ticagrelor-related adverse events

3 讨论

3.1 药品说明书中已收录的不良事件信号

相关研究结果提示，替格瑞洛常见的不良反应主要涉及呼吸系统、胃肠道系统和神经系统等，其中最常见的不良反应为呼吸困难和出血[13-14]。本研究对不良事件频次排序居前20位的信号进行分析，发现药品说明书中提到的常见不良反应大部分包含在所列的信号之内，分析结果与药品说明书较为一致。这些不良反应大多比较轻微，停药或加以干预即可控制。替格瑞洛相关的呼吸困难最为常见，多为一过性，绝大多数患者无需停药。但仍有少部分患者会出现重度呼吸困难，此时需要停药并给于相关支持治疗[1,15]。替格瑞洛导致呼吸困难的机制尚不明确，可能与其抑制细胞再摄取腺苷，使腺苷堆积，抑制神经元细胞的P2Y12受体导致环腺苷酸堆积或使迷走神经肺C纤维高度敏感有关[16-17]。

另外，本研究还发现，药品说明书中提示的痛风、高尿酸血症和血肌酐升高等在临床研究中常见的不良反应，真实世界中报告例次数较少，且未检测到信号。这可能与实际临床应用过程中，未及时监测尿酸、肌酐等指标有关，提示临床用药过程中需注意加强对相关指标的监测，以便能及时发现并干预不良反应。

3.2 新的不良事件信号

对ROR、PRR信号频次和强度分别排序居前20位的不良事件信号进行分析，共发现了11个未在药品说明书中出现的不良反应信号：感觉异常、血压升高、记忆受损、心房颤动、糖尿病、听觉减退、应激、室性心律、胃肠血管发育异常、窒息感和血胆固醇降低。其中，血压升高、心房颤动、糖尿病、血胆固醇降低和室性心律等可通过定期完善相关检查及时发现；感觉异常、记忆受损、听觉减退和应激等与患者主观感觉密切相关，临床用药时应叮嘱患者注意观察，如出现类似情况，及时复诊评估；窒息感可能与呼吸困难存在相关性，临床用药时需要加以关注；其他新的不良事件信号需要重点关注。

3.3 严重的不良事件信号

药品说明书提示替格瑞洛偶见颅内出血，但本研究发现替格瑞洛导致颅内出血的例次数在神经系统中居首位，居替格瑞洛相关不良事件报告例数排序前20位。研究结果显示，与其他常规抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷)相比，使用替格瑞洛治疗的患者颅内出血风险显著增加[18-19]。近期一项纳入15个随机对照试验研究的Meta分析结果显示，对于所有冠心病患者，与阿司匹林、氯吡格雷治疗相比，基于替格瑞洛的抗栓方案的大出血风险显著增加了40%，颅内出血风险显著增加了45%[20]。提示临床应用替格瑞洛时，需评估患者颅内出血的风险。

2016年9月，替格瑞洛的药品说明书新增警告：本药可导致心室停博，上市后有缓慢性心律失常(包括房室传导阻滞)的报道。2020年，加拿大卫生部评估认为，替格瑞洛与心动过缓(二度、三度房室传导阻滞)的风险之间存在关联性。本研究中发现，ROR信号强度排序居前20位的不良事件中，心律失常相关不良事件占据5位，提示替格瑞洛在实际临床应用中易发生心律失常相关不良反应。对于基础心率慢、合用β受体阻断剂及其他影响房室传导药物的患者，需要注意监测心电图变化。2020年，替格瑞洛的药品说明书在不良反应中新增了中枢性睡眠呼吸暂停(潮式呼吸)。本研究中发现，中枢性睡眠呼吸暂停(潮式呼吸)与替格瑞洛的相关性较大(ROR=32.79，95%CI=12.13～88.58)。因此，临床用药时需要注意这一少见但严重的不良反应。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一些局限性：(1)FAERS是一个自发呈报系统，其收集的不良事件包含所有上市后与药品使用有关联的不良事件，包括由于患者自身疾病导致的不良事件，这对分析结果会造成一定的影响。本研究中发现，按照SOC分类，心脏器官疾病报告例次数居首位，其中以急性冠脉综合征、心绞痛、冠状动脉闭塞和胸痛报告例次数较多，上述不良事件多数可能为患者自身疾病导致，而非药物的不良反应。因此，为了提高研究的准确性，进行信号分析时未将冠状动脉疾病相关的信号纳入。(2)本研究中，替格瑞洛相关不良事件的主要上报国家为美国(占66.98%)，来自我国的报告例数仅占2.89%，不同人群中可能存在种族差异。(3)通过ROR和PRR方法检测出来的不良事件信号，只具有统计学上的意义，其与药品的因果关系还需进一步研究确认。

综上所述，本研究通过数据挖掘与分析，探讨了替格瑞洛在真实世界应用的相关不良事件。临床使用替格瑞洛时，除了需要关注呼吸困难、出血和挫伤等常见不良反应外，还建议定期监测血肌酐、尿酸等新的信号指标。另一方面，要警惕能造成严重后果的不良事件，如颅内出血、心动过缓和潮式呼吸等，确保临床用药安全。