聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗所致发热性中性粒细胞缺乏症的快速卫生技术评估

倪 倩，罗太敏，那一凡，李 婷，谭 玲

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

发热性中性粒细胞缺乏症(febrile neutropenia，FN)一般指由骨髓抑制性的化疗引起伴随发热的严重中性粒细胞减少的不良反应。肿瘤化疗患者的FN发生率为25%～40%[1]。据报道，FN会引起肿瘤患者死亡率升高，导致其他疾病患病率升高，可能引起住院时间延长[2]。由于FN患者可能需要住院注射抗菌药物，同时间接医疗成本，包括务工费、产生的交通费、护理费以及住院费用都会增加[3]。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)为重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的长效剂型，是在rhG-CSF的氨基酸序列末端共价结合聚乙二醇(PEG)而形成的。由于PEG-rhG-CSF的半衰期明显延长，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，其免疫原性和抗原性降低，在临床有很好的应用前景[4]。目前，已有研究对PEG-rhG-CSF的临床效果或经济性进行了分析，但尚未有研究对其有效性、安全性和经济性等进行全面的评估。本研究采用快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)方法，对PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的有效性、安全性和经济性开展进一步的评估，为卫生决策者及临床实践提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：研究类型为已公开发表的HTA报告、系统评价或Meta分析以及药物经济学研究。研究对象为肿瘤化疗患者，性别、年龄、肿瘤类型和发病时间不限。干预措施为使用PEG-rhG-CSF，剂量和疗程不限。对照措施为安慰剂、其他阳性对照药干预。结局指标中，主要有效性指标包括不同周期FN发生率和FN恢复时间，次要有效性指标包括不同周期Ⅳ度中性粒细胞减少发生率和持续时间、Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率、中性粒细胞绝对计数恢复时间；安全性指标包括骨痛和骨骼肌痛的发生率；经济性指标包括增量成本-效果比。

1.1.2 排除标准：重复报道的文献；研究类型不符的文献；数据缺乏或无法获取足够信息的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文数据库，以及中国知网、万方数据库和维普数据库等中文数据库。中文检索词包括“聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子”“新瑞白”和“津优力”；英文检索词包括“pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor”“pegfilgrastim”和“PEG-rhG-CSF”；进行主题词和自由词检索，并手工检索纳入研究的参考文献。同时，在线检索国内外HTA机构官方网站，包括国际技术评估协会(ISTAHC)(http://www.istahc.org)、国际卫生技术评估网络(INAHTA)(http://www.inahta.org)、美国卫生保健与质量研究局(AHRQ)(http://www.ahrq.gov)、加拿大药物卫生技术局(CADTH)(http://www.cadth.ca)、澳大利亚健康和福利研究院(AIHW)(http://www.aihw.gov.au)和英国国家卓远研究所(NICE)(http://www.nice.org.uk)等。检索时间为建库至2021年2月28日。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由2名评价者独立根据纳入与排除标准筛选文献并提取数据。如遇不同意见，咨询第3名评价者解决。按照设计的数据提取表，分别对纳入研究进行数据和信息提取，内容包括研究的基本特征，如研究人群、样本量、干预措施、对照措施和结局指标。对于经济学研究，还应提取研究方法和研究视角等信息。采用“A measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表[5]和“Consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表[6]对纳入的Meta分析和药物经济学研究分别进行质量评价。

1.4 证据合成

对于纳入的HTA报告、Meta分析和经济学研究，根据纳入研究的数据特征(患者信息、样本量、治疗措施及结局指标等)进行梳理和比较，综合考虑样本量、研究数量等因素，得出结果并进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索数据库共获得文献490篇(PubMed 23篇，Embase 44篇，the Cochrane Library 82篇，中国知网138篇，万方数据库164篇，维普数据库39篇)；去重后获得文献143篇；阅读标题和摘要，初筛后得到文献44篇；进一步阅读全文复筛，最终纳入Meta分析5篇、药物经济学研究5篇，见图1。纳入的文献总体质量较好。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的5篇Meta分析[7-11]和5篇药物经济学研究[12-16]的基本特征见表1—2。

表1 纳入的5篇Meta分析的基本特征Tab 1 General characteristics of 5 Meta-analyses

表2 纳入的5篇经济学研究的基本特征Tab 2 General characteristics of five pharmacoeconomic assessments

2.3 PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的有效性

5篇Meta分析[7-11]纳入的均为随机对照试验研究，涉及患者9 562例，包括实体瘤、淋巴瘤及其他肿瘤化疗患者。

2.3.1 第1周期FN发生率：(1)1篇Meta分析[10]纳入647例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者FN发生率低于rhG-CSF组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)3篇Meta分析[7-8,11]共纳入3 758例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者FN发生率低于rhG-CSF组，但差异没有统计学意义(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[10]纳入2 060例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者FN发生率低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)Wang等[10]的另一项亚组分析纳入306例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者FN发生率低于lipegfilgrastim(另一种长效rhG-CSF)组，但差异没有统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 多个化疗周期FN发生率：(1)2篇Meta分析[9,11]共纳入1 223例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者总FN发生率低于rhG-CSF组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)2篇Meta分析[7-8]共纳入3 266例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组、rhG-CSF组患者的化疗多周期后FN发生率均较低，两组的差异没有统计学意义(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[9]纳入2 060例肿瘤患者，对照组为没有使用rhG-CSF一线预防，可能使用PEG-rhG-CSF二线治疗，PEG-rhG-CSF组患者FN发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.3 FN恢复时间：1篇Meta分析[8]纳入2 517例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者FN恢复时间短于rhG-CSF组，但差异没有统计学意义(P>0.05)。

2.3.4 Ⅲ/Ⅳ或Ⅳ度中性粒细胞减少发生情况(第1、2、3、4周期)：(1)1篇Meta分析[8]纳入2 517例肿瘤患者，结果显示，第2周期，PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率均较低，两组的差异有统计学意义(P<0.05)；第1、3和4周期，PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率均较低，两组的差异没有统计学意义(P>0.05)。(2)2篇Meta分析[7,11]共纳入1 366例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组患者Ⅳ度中性粒细胞减少发生率(第1、2、3、4周期)均较低，两组的差异没有统计学意义(P>0.05)。(3)2篇Meta分析[7-8]共纳入3 266例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者Ⅳ度中性粒细胞减少持续时间(第1、2、3、4周期)短于rhG-CSF相，但差异没有统计学意义(P>0.05)。(4)1篇Meta分析[11]纳入617例肿瘤患者，结果显示，PEG-rhG-CSF组患者中性粒细胞绝对计数恢复时间不短于rhG-CSF组，差异没有统计学意义(P>0.05)。

2.4 PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的安全性

3篇Meta分析[7-8,11]报告了骨痛或骨骼肌痛发生率，共纳入3 758例肿瘤患者，结果显示，与rhG-CSF组比较，PEG-rhG-CSF组患者骨痛或骨骼肌痛发生率较低，但差异没有统计学意义(P>0.05)。

2.5 PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的经济性

纳入的5篇药物经济学研究[12-16]均对肿瘤患者预防中使用PEG-rhG-CSF进行了成本-效果分析。(1)Miyake等[14]的研究结果显示，乳腺癌患者第1周期化疗后，与安慰剂比较，使用PEG-rhG-CSF明显降低了由于FN产生的住院费用和药物费用。(2)张永娜[12-13]通过成本-效果评价，回顾性分析比较了PEG-rhG-CSF与rhG-CSF治疗该医疗机构恶性肿瘤化疗所致骨髓抑制方面的经济性，结果显示，在两组方案临床疗效和不良反应发生情况的差异均无统计学意义(P>0.05)的基础上，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明显高于rhG-CSF方案，差异有统计学意义(P<0.01)；增量成本-效果比为494.55元，即PEG-rhG-CSF组患者每多获得1个单位的健康成本需多支付494.55元，因此认为在治疗恶性肿瘤化疗所致骨髓抑制方面，与rhG-CSF比较，PEG-rhG-CSF不具有经济性。(3)2篇文献[15-16]通过成本-效果评价PEG-rhG-CSF与rhG-CSF治疗Ⅳ度骨髓抑制的肿瘤患者的经济性，结果显示，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明显高于rhG-CSF方案，差异有统计学意义(P<0.05)，提示PEG-rhG-CSF治疗Ⅳ度骨髓抑制的肿瘤患者不具有经济性。

3 讨论

本研究的临床证据显示，PEG-rhG-CSF组患者化疗第1周期或者多化疗周期FN发生率低于rhG-CSF组，但差异的统计学结论不稳定；PEG-rhG-CSF组患者FN恢复时间短于rhG-CSF组，但差异无统计学意义(P>0.05)；安全性方面，PEG-rhG-CSF组患者骨痛或骨骼肌痛的发生率均低于rhG-CSF组，但差异没有统计学意义(P>0.05)。西班牙一项多中心、回顾性、观察性研究(LEARN研究)中，纳入186例非骨髓瘤患者，预防用药，结果显示，与每日使用rhG-CSF(24%)比较，使用PEG-rhG-CSF的FN发生率(11%)低，这是第1篇证实了PEG-rhG-CSF较rhG-CSF有潜在临床优势的研究[17]。Mitchell等[18]的系统综述结果显示，基于真实世界的有效性研究，PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN及相关并发症的风险低于rhG-CSF组。Pfeil等[19]也报道，大量研究结果证明，与每日使用rhG-CSF，不使用预防用药或使用安慰剂比较，PEG-rhG-CSF组患者化疗所致中性粒细胞减少的发生率较低，FN发生率较低，住院率较低，抗菌药物使用率较低，不良反应发生率也较低。

2017年，美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的《NCCN肿瘤学临床实践指南：骨髓生长因子》中提到，在不同类型的肿瘤患者中，预防性使用PEG-rhG-CSF可以降低化疗导致FN的发生率及严重度，缩短持续时间[20]。《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识(2020版)》[21]和《聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)临床应用中国专家共识》[22]中提到，应用PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN，有助于降低中性粒细胞减少症的发生率，缩短持续时间，保证治疗的安全性和有效性。与安慰剂比较，PEG-rhG-CSF对于化疗引起的FN具有明显的治疗优势，但其与rhG-CSF比较的结论目前还不稳定，还需要更多的临床研究证实；不同的肿瘤患者人群或者化疗方案的差异是否影响PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的疗效，仍需临床研究探索。

经济性方面，除了日本的一项研究认为PEG-rhG-CSF较安慰剂具有经济学优势之外，其余4项国内研究结果均不支持PEG-rhG-CSF较rhG-CSF更具有经济性。PEG-rhG-CSF在国内的药品价格变动可能也会影响相关经济学评价结果，这方面也需要更多的研究为临床决策提供依据。

综上所述，PEG-rhG-CSF在预防化疗所致FN方面已具有一定的临床地位，PEG-rhG-CSF在每个化疗周期仅需用药1次，在预防化疗所致FN的疗效和安全性方面都有一定的优势，不劣于rhG-CSF，目前其临床治疗不具有经济性。仍需开展PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN的不同肿瘤、不同化疗方案甚至不同人群特征的临床研究和药物经济学研究，完善PEG-rhG-CSF预防化疗所致FN方面的HTA，丰富相关证据，为临床和其他决策者提供参考。